体外循环相关性肺损伤的研究进展

　　作者：韦涌初 作者单位：(广西医科大学第三附属医院心胸外科，广西南宁530031)

　　【关键词】 心脏外科手术;体外循环;肺损伤

　　体外循环(cardiopulmonary bypass，CPB)技术的成功应用，为心内直视手术的开展提供重要的支持。随着CPB技术的不断完善与提高，CPB相关的并发症发生率及病死率在逐步下降。但CPB术后相关性肺损伤仍时有发生，是目前心内直视手术的重要并发症之一。CPB心内直视手术后，不少患者发生不同程度的肺损伤，其中多数表现为亚临床症状的功能性改变，无明显临床症状，很少引起人们的注意，尽管只有大约0.4%～1.7%的患者表现为ARDS，但病死率却高达40%～60%[1]。近年来，对于CPB相关肺损伤的发生机制及其防治进行了大量研究，现对其研究进展综述如下。

　　1 体外循环相关性肺损伤的发生机制

　　1.1 全身炎症反应

　　大量研究表明，CPB相关肺损伤与全身炎症反应有关。CPB过程中患者处于控制性低温和休克状态，血液稀释，组织灌注不良，术中血液与CPB管道、氧合器等异物表面直接接触、特别在使用鼓泡式氧合器时，血液与氧气气泡表面直接接触，加之术中应用肝素、鱼精蛋白，以及CPB对血液成分的破坏等多种因素均可导致全身炎症反应，这些反应导致白细胞和血小板的激活，并产生多种活性物质，如氧自由基等。白细胞被激活后，其表面黏附分子CD11b/CD18表达上调，结果导致白细胞容易黏附于血管内皮细胞，并穿越内皮屏障进入肺间质，激活的白细胞在肺间质中释放出基质金属蛋白酶(MMP)、中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)等，其中NE在急性肺损伤发生过程中起着重要作用。研究表明，NE对内皮细胞与肺泡上皮细胞具有细胞毒作用，通过破坏内皮细胞与肺泡上皮细胞间的黏附分子，损害肺泡基底膜的结构，导致肺血管内皮和肺泡上皮细胞的完整性破坏，引起微血管收缩和血管通透性增加，造成肺水肿、肺顺应性下降、肺的通气、换气功能下降。此外，CPB还影响中性粒细胞(PMN)的凋亡。赵志勇等[2]通过临床研究发现，CPB开始后PMN凋亡明显降低，至术后第1天晨才恢复至术前水平。陈柏成等[3]研究表明，CPB后周围血液及肺泡中的PMN聚集、激活。激活的PMN释放MMP、NE等具有组织毒性及酶解基质蛋白作用的内容物，同时产生如前列腺素、白三烯、血小板活化因子等多种炎性介质，加重组织损伤。

　　CPB导致血小板被激活后可发生血小板聚集及血栓形成，并释放出5-羟色胺、前列腺素(PG)、血栓素A2(TXA2)、二磷酸腺苷(ADP)等血管活性物质，可直接损伤毛细血管内膜，造成肺组织水肿影响肺的通气、换气功能。

　　1.2 肺缺血/再灌注损伤

　　近年来的研究表明，肺缺血/再灌注损伤也是导致CPB相关肺损伤重要因素。通常，肺脏的血流由肺动脉和支气管动脉提供，两者之间还有交通支，尽管支气管动脉所供的血量仅占全部血流量的1%[4]，但却为肺脏提供大部分的营养物质。在CPB过程中，当腔静脉阻断后，肺动脉血流中断，低温氧合血只能通过支气管动脉和侧支血管进入肺脏，如果术中动脉灌注压低，则严重影响肺的血液供应。而此时的肺组织一方面因为降温效果差使得组织温度相对较高，组织代谢活跃，另一方面处于相对缺血、缺氧状态，代谢底物不足，细胞内ATP产生减少。恢复肺血循环后，产生的大量氧自由基能直接破坏组织细胞，从而导致肺损伤。

　　此外，肺毛细血管的直径为2～5μm，远较白细胞直径(约为8～10μm)小，白细胞只有变形后才能通过肺毛细血管[5]。CPB对血液成分造成损伤，影响白细胞的变形能力，导致PMN在肺内积聚进一步增多。激活的白细胞释放出MMP、NE等具有组织毒性及酶解基质蛋白作用的物质及炎性介质，破坏周围肺组织和肺泡Ⅱ型上皮细胞，导致肺损伤[6]。

　　1.3 其它因素的影响

　　如CPB转流过程中，微血栓堵塞毛细血管，可造成肺损伤;CPB引起的能量代谢障碍使线粒体三羧酸循环及部分生物氧化酶被抑制，ATP生成障碍。导致细胞能量产生不足，Na+-K+-ATP酶运转失灵，细胞内的Na+增加，K+减少，使细胞晶体渗透压增高，引起细胞水肿，导致血细胞和肺泡细胞病理性损害，从而导致肺损伤。

　　2 CPB相关性肺损伤的防治措施

　　由于全身炎症反应和肺缺血/再灌注损伤是造成CPB术后肺损伤的重要因素，因此，如何减轻全身炎症反应和肺缺血/再灌注损伤成为肺保护的研究重点。目前临床研究主要在以下几方面：

　　2.1 对CPB管道的处理

　　CPB过程中，血液与CPB管道接触，可诱发全身性炎症反应的发生。通过对CPB管道进行肝素化处理，改善其生物相容性，减少血液细胞成分及体液性介质的激活，减轻血液与管道相互作用所致的炎症反应，有利于肺的保护[7,8]。

　　2.2 药物的应用

　　临床研究证实，以下几种药物对于抑制炎症反应，减轻CPB相关肺损伤具有一定作用。

　　2.2.1 抑肽酶

　　抑肽酶是一种非特异性血清蛋白酶抑制剂，来源于牛肺、胰等器官。据文献报道[9，10]，抑肽酶能明显降低CPB术后TNF-α、IL-6、IL-8并上调IL-10的水平，从而抑制血小板激活、减少中性粒细胞在肺内的聚集、保护肺泡表面活性物质、减轻肺泡上皮细胞的损伤和抑制血管舒缓肽、激肽、补体系统，从而避免肺组织再灌注损伤。

　　2.2.2 乌司他丁(UTI)

　　UTI是从健康男性尿液中提取的蛋白酶抑制剂，能够同时抑制胰蛋白酶、磷脂酶A2、透明质酸酶、弹力蛋白酶等多种水解酶的活性，并具有稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶及炎症介质释放的作用。CPB术中应用乌司他丁能有效抑制中性粒细胞、血小板在肺内聚集和逗留，降低炎性介质IL -6、TNF-α的表达，加速抗炎因子IL-10的释放，并在一定程度上抑制纤溶酶、透明质酸酶、心肌抑制因子，减轻CPB后肺血管通透性增加、肺间质水肿、局限性肺不张以及内源性表面活性物质减少所引起的肺损伤，改善术后肺功能[11～14]。

　　2.2.3 糖皮质激素

　　岑坚正等[15]通过动物实验发现，CPB使肺表面活性蛋白A含量明显降低，总磷脂升高，肺表面物质活性形式降低。CPB术前应用大剂量甲泼尼龙能使表面活性蛋白A水平上升，对肺表面活性物质有明显的保护作用。郭克芳等[16]认为，甲泼尼龙对CPB后肺功能的保护作用可能与其抑制CPB后的全身炎性反应、减少中性粒细胞对MMP-9的释放相关。术前注射甲泼尼龙能减少MMP-9的释放，降低肺血管通透性。刘晋萍等[17]发现，对低体重先天性心脏病患者，在CPB预充液中加入大剂量甲泼尼龙，可明显抑制术后全身性炎性反应，减少术后肺损伤。

　　2.2.4 阿魏酸(FA)

　　刘子雄等[18]通过实验研究发现，CPB过程中，内皮素(ET)明显升高，而ET作用于肺组织引起阻力血管收缩，气道平滑肌收缩，毛细血管通透性增高，并可增强趋化肽作用，使大量中性粒细胞聚集，诱导释放氧自由基等细胞活性产物，产生肺损伤作用。研究还证实，应用ET拮抗剂阿魏酸(FA)能与ET竞争性结合ET受体，从而阻断ET导致的病理生理过程，明显降低炎性反应造成的组织破坏，改善CPB术后肺功能。

　　2.3 白细胞滤过

　　CPB过程中，激活的白细胞释放出MMP、NE等具有组织毒性及酶解基质蛋白作用的物质及炎性介质，对肺具有损伤作用。术中使用白细胞滤除技术去除白细胞可以减少炎性介质的产生，减轻炎症反应，有利于肺功能的保护[19]。虽然白细胞滤过对早期肺功能有保护作用，但不能改善患者最后临床结果。况且，白细胞滤除需要相应的设备，临床上难以广泛应用。

　　2.4 CPB术中肺通气

　　临床研究发现，CPB术中持续肺通气可减轻炎性反应，对肺功能具有保护作用[20]。在婴儿CPB中间断通气膨肺可以使残存在肺内的血液排出，减少了白细胞在肺血管的黏附、激活，降低炎性因子水平，有较好的肺保护作用[21]。莫安胜等[22]发现浅低温CPB心脏跳动中、不停呼吸辅助心内直视手术可减轻肺的损伤，对肺有保护作用。

　　2.5 CPB术中肺灌注

　　在CPB期间由于阻断肺循环及呼吸机停止，肺组织仅靠支气管动脉灌注，处于高温缺血、缺氧状态，肺表面活性物质合成减少，肺血管通透性增加，开放循环后发生再灌注损伤，进而加重肺的损伤。早在1994年，Shiraishi等通过动物实验发现低温肺保护液肺动脉持续灌注可降低肺组织的基础代谢和肺血管阻力，减轻肺水肿，抑制溶酶体酸性蛋白酶的活性。Jiang等[23]通过动物实验发现CPB术中进行肺动脉灌注保护液可减轻肺的损伤。还有研究发现，含氧血肺动脉持续灌注可使患者术后氧合指数明显升高，肺组织光学显微镜检肺泡壁增厚及间质水肿较轻，间质炎性细胞浸润较少[24]。史艺等[25]通过动物实验发现，应用康斯特保护液(HTK液)进行肺动脉灌注，能明显抑制CPB引起的炎症反应，减轻CPB所造成的肺损伤。还有研究表明，搏动性肺动脉灌注可以减轻肺的炎性反应[26]。在CPB期间肺内血流超过正常时血流的25%或肺动脉灌注的血流量达到30ml/(kg·min)，就能明显减轻术后肺损伤。CPB过程中，含氧血肺动脉持续灌注不仅可以提供组织代谢所需的营养物质，减轻肺组织缺血、缺氧，还可以机械冲走肺内聚集的中性粒细胞及炎性介质，从而减轻缺血/灌注损伤和全身炎性反应，具有肺保护作用。

　　综上所述，CPB术后肺损伤是多种因素作用所造成。其中，CPB所致的炎症反应和肺缺血/再灌注损伤是引起CPB术后肺损伤的主要因素。目前的治疗措施主要在减轻炎症反应和预防肺缺血/再灌注损伤，如何进一步减轻肺的缺血/再灌注损伤应是今后研究的方向。

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