恶性胸膜间皮瘤的治疗进展

　　作者：李洋 刘玉昌 毕桂彬 李长远 作者单位：吉林大学第一医院胸外科，吉林 长春 130

　　【关键词】 胸膜间皮瘤;治疗;恶性

　　间皮瘤为起源于胸膜、腹膜和心包体腔浆膜的一种肿瘤，可发生在胸膜、腹膜、心包膜和睾丸鞘膜等部位，但胸膜间皮瘤最为多见。恶性胸膜间皮瘤占绝大多数，是一种致命的进展性胸部恶性肿瘤，以局部侵袭为主要特征，好发于65岁以上老年人群〔1〕。近年来该病的发病不断年轻化，40岁以下乃至儿童病人也有报道。本病恶性程度极高，早期诊断有困难，尚无确切有效的治疗手段，故病死率高，预后极差，中位生存时间仅为9～12个月〔2〕。本病与石棉暴露有密切关系〔3〕。新近研究发现猿猴病毒40基因(SV40)是一些恶性胸膜间皮瘤的致病因素〔4，5〕。近年来恶性胸膜间皮瘤的治疗取得了一些进展。

　　1 外科治疗

　　胸膜间皮瘤常用的手术治疗包括胸膜切除(剥脱)术和胸膜全肺切除术〔6，7〕。

　　1.1 胸膜切除(剥脱)术

　　胸膜切除(剥脱)术要求术中尽可能切除全部脏层、壁层胸膜而保留肺组织。常规胸部第5、6肋床后外侧切口，根据肿瘤的部位适当调整肋间水平。切开骨膜，切除肋骨，进入胸膜外层，用开剃或手指作钝性分离。分离时应仔细寻找胸膜外脂肪层，先向胸膜顶剥离，注意勿损伤锁骨下动静脉;然后左侧向后剥离到主动脉，右侧向后剥离到奇静脉。因剥离困难转向前面剥离，逐渐将上胸腔的胸膜完全剥离，显露前后肺门和上肺门。继而向下游离胸膜，至膈胸膜区时常因暴露困难而难以完全切除。如果仅侵及膈肌表面，应避免进入腹腔;如侵犯膈肌，常需切除膈肌一部分，用人工材料(如聚四氟乙烯补片)重建膈肌。剥离纵隔胸膜区，避免损伤喉返神经、食管、胸导管和肺门区大血管。最后剥离脏层胸膜，分离动作应轻柔谨慎，肺表面广泛剥离后常渗血漏气，应予以修补或涂抹生物胶。如肿瘤侵入肺实质，必要时可用切割闭合器行肺楔形切除术。

　　胸膜切除(剥脱)术的死亡率在有经验的医疗中心已控制在1%～2%。常见的并发症为迁延性肺瘘，发生率10%。其他并发症有肺炎、脓胸和术后渗血。据报道，胸膜切除(剥脱)术是控制胸腔积液非常有效的方法。术后中位生存时间为9～20个月。

　　胸膜切除(剥脱)术的技术困难在于术中很难将壁层胸膜从肺实质上剥离下来，造成肿瘤残留，不能完整切除。Hilaris等〔8〕报道非根治性切除占胸膜切除(剥脱)手术例数的78%，绝大多数为脏层胸膜残留。这是术后同侧胸部肿瘤复发的主要原因。近年来，胸膜切除(剥脱)术前患者常接受新辅助化疗。

　　1.2 胸膜全肺切除术

　　胸膜全肺切除术包括完整切除全肺、壁层和脏层胸膜、心包、同侧膈肌，重建膈肌和心包。常规胸部第6肋床后外侧切口，切除第6肋，胸膜外剥离壁层胸膜，先向胸膜顶剥离，然后向后向前剥离，类似胸膜切除(剥脱)术，最后向下分离。切开膈肌后应探查是否有腹腔的转移，切除膈肌，继续切除心包，闭合肺门大血管和支气管，完整切除胸膜全肺。用人工材料(如聚四氟乙烯补片)重建膈肌后用人工材料重建心包，心包要剪开3～4小孔，防止心包填塞。

　　在早些年，胸膜全肺切除术的围术期死亡率可以高达30%。近年来，一些有经验的医疗中心严格选择病例，死亡率已经下降到5%以下。主要死亡原因为呼吸衰竭、心肌梗死和肺栓塞。术后并发症的发生率为25%～50%。24%患者术后发生室上性心律失常。术后可以发生肺炎。支气管胸膜瘘的发生率可以高达10%～20%，主要发生在右侧。胸膜全肺切除术后中位生存时间为9～19个月。

　　胸膜全肺切除术适用于肿瘤与肺脏完全融合，无法行胸膜切除(剥脱)术的病人。在局部复发率上，胸膜全肺切除术与胸膜切除(剥脱)术为10%和52%。然而，考虑到胸膜全肺切除术较高的死亡率、局部复发、远处转移问题，而且与胸膜切除(剥脱)术相比，其并未延长病人的生存时间，因而胸膜全肺切除术并未被广泛接受。

　　单一外科治疗有较高的复发率，联合新辅助化疗，似乎更有助于改善病人的生存率。近年来，Sugarbaker等〔9〕报道了令人非常兴奋的胸膜全肺切除术结果，496例恶性胸膜间皮瘤病人，接受胸膜全肺切除术后辅以化疗和放疗。围术期死亡率为4%，中位生存时间为19个月，2年和5年生存率分别为38%和15%。在31例上皮型恶性胸膜间皮瘤患者中，切除残端为阴性，其中位生存时间为51个月，2年和5年生存率分别为68%和46%。但是，值得注意的是，这组病人是经过严格挑选的。实际上，只有不到15%的恶性胸膜间皮瘤病人适合行胸膜全肺切除术。胸膜全肺切除术结合化疗和放疗是否延长病人的生存时间和改善病人的生活质量并未得到证实。英国正在进行一项前瞻性研究，比较经胸腔镜行减瘤术和胸膜全肺切除术，哪一种手术方法可以延长病人生存时间或改善病人的生存质量。Rusch等〔10〕比较了115例胸膜全肺切除术和59例胸膜切除(剥脱)术的生存时间并未发现有明显差异。但是，这些手术治疗的患者都结合了其他治疗方法，比较缺乏随机性。因此，需要更多的前瞻性临床分析资料来证实这些观点。

　　2 化学治疗

　　近20年来，蒽环类抗生素(阿霉素)与烷化剂(环磷酰胺、丝裂霉素和异环磷酰胺)或铂剂(顺铂、卡铂)是一线化疗药物。近年惟一被列为间皮瘤一线化疗药物抗叶酸多靶点药物培美曲塞(pemetrexed，Alimta)备受关注，培美曲塞联合顺铂成为一线化疗药物。2003年，Vogelzang等〔11〕报道，在456例恶性胸膜间皮瘤病人中，随机分为两组，分别接受培美曲塞(500 mg/m2)加顺铂(75 mg/m2)和单药顺铂(75 mg/m2)的治疗,每3 w一个周期。随机研究结果显示的缓解率、中位生存期和治疗到进展时间均以培美曲塞加顺铂方案组明显优于单药顺铂组，尤其是缓解率高达41.3%，而单药顺铂组仅为16.7%;中位生存时间分别为12.1和9.3个月。培美曲塞加顺铂方案组与顺铂单药组相比，不仅可以缓解胸膜间皮瘤胸部的症状，还可以改善生活质量,如缓解胸痛、呼吸困难、咳嗽等。然而，培美曲塞十分昂贵，一个疗程需要18 000美元。

　　一旦病人同意化疗，在诊断恶性胸膜间皮瘤后应马上开始化疗。O′Brien等〔12〕将43例病人随机分为两组，一组在诊断恶性胸膜间皮瘤后马上开始化疗，另一组在出现进展期症状时开始化疗。结果早化疗组中位生存时间为14个月，而晚化疗组病人的中位生存时间为10个月。由于恶性胸膜间皮瘤主要表现为局部侵犯，胸腔内化疗较全身似乎更有前途。然而胸腔内注入顺铂和丝裂霉素后的临床疗效并不令人满意。

　　3 放射治疗

　　单纯放射治疗对恶性胸膜间瘤的治疗作用是令人失望的。在未接受胸膜全肺切除术的病人中，为避免放射性肺炎等并发症，总的放疗剂量不应超过30 Gy。外放射治疗并不能控制恶性胸膜间瘤的局部进展。在一项研究中显示，胸腔内放射治疗可以延长病人的生存时间。McCormack等〔13〕在33例恶性胸膜间瘤患者的胸腔内植入放射性125I，结果表明可以延长病人的生存时间。在许多接受胸膜全肺切除术的病人中，术后都接受外放射治疗，但并没有明确资料证实，外放射治疗可以延长病人的生存时间。

　　放射治疗通常作为一种姑息性治疗手段，可以控制病人的呼吸困难和胸痛。在进展期的恶性胸膜间皮瘤患者，可以接受放射治疗以缓解胸痛。Davis等〔14〕报道了最大宗病例的放疗结果，在111例恶性胸膜间瘤的病人中，71例患者接受姑息性放疗来缓解症状，60%的病人症状得到改善，但症状的改善与放疗的剂量无关。因此，总剂量不超过20 Gy短期放疗可以取代长期放疗。

　　为了预防胸腔镜活检切口和胸腔引流口的局部种植，可以行小剂量预防性放疗，放疗剂量不应超过21 Gy。

　　4 新的治疗选择

　　目前对恶性胸膜间皮瘤尚无有效的治疗方法，人们一直在研究新的治疗方法〔15〕。Astoul等〔16〕向22例恶性胸膜间皮瘤的患者胸腔内注射白细胞介素2(IL2)，结果显示11例为PR，1例为CR (CR定义为肉眼和镜下病变均消失，PR定义为肿瘤缩小50%以上或肉眼病变消失而细胞学或组织学仍为阳性)。

　　光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)，是指特定波长的光照射在一定的光敏物质后产生的一系列化学、物理、生物等反应，可以用以诊断和治疗肿瘤的方法〔17，18〕。一项Ⅲ临床试验证实了光动力疗法的可行性和一定的有效性。由于人体组织对于光照射的吸收深度有限，光动力疗法的治疗效应是浅表的，光动力疗法的理论在于可以将其应用于外科手术后残留肿瘤的治疗。

　　基因治疗正处在发展阶段，多个临床前试验和Ⅰ期临床试验已经取得了令人鼓舞的结果，但仍需进一步研究，以获得更明确的Ⅱ、Ⅲ临床试验结果。

　　【参考文献】

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　　10 Rusch VW，Rosenzweig K，Venkatraman E,et al.A phase Ⅱ trial of surgical resection and adjuvant highdose hemithoracic radiation for malignant pleural mesothelioma〔J〕.J Thorac Cardiovasc Surg，2001;122:78895.

　　11 Vogelzang NJ，Rusthoven J，Symanowski J,et al.A phase Ⅲ study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma〔J〕.J Clin Oncol，2003;21:263644.

　　12 O′Brien MC，Watkins D，Ryan C,et al.A randomizes trial in malignant mesothelioma (M) of early (E) versus delayed (D) chemotherapy in symptomatically stable patient：the MED trial〔J〕.Ann Oncol，2006;17:2705.

　　13 Pass HI，Vogelzang N，Hahn Steven,et al.Malignant pleural mesothelioma〔J〕.Curr Probl Cancer，2004;28:93174.

　　14 Davis SR，Tan L，Ball DL.Radiotherapy in the treatment of malignant mesothelioma of the pleural with special reference to its use in palliation〔J〕.Australas Radiol，1994;38:2124.

　　15 Vogelzang NJ，Porta C，Mutti L.New agents in the management of advanced mesothelioma〔J〕.Semin Oncol，2005;32:33650.

　　16 Astoul P，PicatJoossen D，Viallat JR,et al.Intrapleural administration of interleukin2 for the treatment of patients with malignant pleural mesothelioma〔J〕.Cancer，1998;83:2099104.

　　17 Schouwink H，Rutgers ET，van der Sijp J,et al.Intraoperative photo dynamic therapy after pleuropneumonectomy in patients with malignant pleural mesothelioma：dose finding and toxicity results〔J〕.Chest，2001;120:116774.

　　18 Rodriguez E，Baas P，Friedberg JS.Innovative therapies：photodynamic therapy〔J〕.Thorac Surg Clin，2004;14:55766.021