乌司他丁对成人先天性心脏病手术炎性反应的影响
发表时间：2009-06-29 浏览次数：671次
作者：向强,杨小文,董爱萍
作者单位：华中科技大学同济医学院附属荆州医院麻醉科，湖北 荆州 434020
【摘要】 目的 探讨乌司他丁应用于成人先天性心脏病手术中对患者部分炎性介质的影响。方法 成人先天性心脏病患者40例（其中室间隔缺损27例、房间隔缺损13例），随机分为乌司他丁组（U组）和对照组（C组），每组20例。乌司他丁组在麻醉诱导前和体外循环（extracorporeal circulation，ECC）开始时各给予乌司他丁10000U/kg，对照组行常规ECC。分别在麻醉诱导前（T1）、ECC结束时（T2）、术毕6 h（T3）、24 h（T4）采集血标本，检测血清中肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素2（IL-2）和白细胞介素10（IL-10）浓度。结果 ECC结束后两组TNF-α、IL-2、IL-10均有明显增高；U组TNF-α、IL-2在T2、T3、 T4时点增值较C组为低（P＜0.05，＜0.01），而IL-10在T2、T3、T4时点增值则较C组为高（P＜0.05，＜0.01）。结论 乌司他丁应用于成人先天性心脏病手术中可减少TNF-α、IL-2、等促炎细胞因子的释放，同时可促进抑炎细胞因子IL-10的分泌，从而减轻ECC炎性反应。
【关键词】 乌司他丁；体外循环；细胞因子；先天性心脏病
Effects of Ulinastatin on Systemic Inflammatory Response in Adult Patients With Congenital Heart Disease Undergoing Open-Heart Surgery
XIANG Qiang,YANG Xiao-wen,DONG Ai-pin,WANG Rong，WANG Li-shen
( Department of Anesthesiology,Jingzhou Hospital, Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Hubei Jingzhou 434020,China)
Abstract: OBJECTIVE To investigate the effects of ulinastatin on systemic inflammatory response in adult patients with congenital heart defect undergoing open-heart surgery. METHODS Forty ASA Ⅱ～Ⅲ patients with congenital heart disease(CHD) scheduled for elective open-heart surgery were randomly divided into two groups: ulinastatin group(U) and control group(C),20 cases in each group. In group U ulinastatin 10000U/kg was injected by intravenous before anesthesia induction and another 10000U/kg was added to the priming fluid. Blood samples were taken from artery at the time before induction(T1),at the end of extracorporeal circulation（ECC）(T2), at 6hours after operation（T3） and 24hours postoperative(T4) for detection serum levels of IL-2, IL-10 and TNF-α. RESULTS Compared with group C, the serum lever of IL-2 and TNF-α in group U increased insignificantly,but the serum lever of IL-10 increased significantly. CONCLUSION The use of ulinastatin in ECC of adult patients with congenital heart defect undergoing open-heart surgery can inhibit the expression of some pro- inflammatory cytokines such as IL-2 and TNF-α,and the expression of anti-inflammatory cytokine IL-10 may be accelerated,so that it relieve the systemic inflammatory response induced by ECC.
Key words： Ulinastatin;Extracorporeal circulation;Cytokine；Congenital heart disease
体外循环（extracorporeal circulation，ECC）可导致心脏直视手术患者炎性介质的级联反应，从而导致全身炎性反应综合征（SIRS）的发生。先天性心脏病患者围术期促炎与抑炎细胞因子的平衡直接影响患者疾病的转归和预后。本研究拟通过观察乌司他丁（广东天普生化）应用于先天性心脏病矫治术对患者部分细胞因子的影响，从而评价乌司他丁的抗炎作用。
1 资料与方法
1.1 临床资料 40例择期在ECC下行房间隔或室间隔缺损修补术患者，年龄17～43岁，体重45～63kg，ASA Ⅱ～Ⅲ级，随机分为2组，乌司他丁组（U组，n=20），对照组（C组，n=20），U组患者在麻醉诱导前和在ECC开始即刻各给予乌司他丁10000 U/kg，对照组行常规ECC。所有患者均无肝、肾、内分泌、免疫系统疾病，无明显肥胖者，均未接受过免疫抑制剂治疗。
1.2 麻醉与ECC方法 所有患者均采用芬太尼、咪达唑仑、维库溴胺静脉诱导后气管插管，行机械辅助通气。静脉间断给予芬太尼、咪达唑仑、安定、维库溴胺维持麻醉与肌松。ECC使用Sarns-8000型ECC机，希健Ⅰ型膜式氧合器。ECC预充采用复方乳酸钠和人工代血浆（菲克雪隆），晶胶比为0.4，Hct 稀释后维持0.21～0.24。ECC过程中鼻咽温度不低于30℃，流量2.2～3.0 L/（m2·min），保持静脉血氧饱和度在65%以上。
1.3 检测指标 分别于麻醉诱导前（T1）、ECC结束时（T2）、术毕6 h（T3）、24 h（T4）采集血标本，使用低温离心机（HERMLE 2K-380型，德国）3000转/分离心，取上清液-40℃保存，采用放射免疫法和酶联免疫吸附法（试剂盒由北方生物研究所和Genzyne公司提供）按说明书测定血清白细胞介素2(IL-2)、白细胞介素10(IL-10)和肿瘤坏死因子(TNF-α)水平。
1.3 统计方法 应用正版SPSS 12.0统计软件包进行统计学分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示，组内采用配对样本t检验，组间比较采用单因素方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果 两组患者的性别、年龄、体重、心胸比例、ECC时间、升主动脉阻断时间的差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。 围ECC期细胞因子的变化：ECC结束后两组TNF-α、IL-2、IL-10均有明显增高；至术毕6 h（T3）达高峰，U组TNF-α、IL-2在T2、T3、 T4时点增值较C组为低（P＜0.05，＜0.01），而IL-10在T2、T3、T4时点增值则较C组为高（P＜0.05，＜0.01），见表2。
表1 两组患者一般资料（略）
表2 围手术期血清IL-2、IL-10和TNF-α浓度的变化（略）
注：组内与T1比较，*P<0.05 **P<0.01;组间比较，△P<0.05;△△P<0.01 3 讨论 细胞因子在手术创伤、应激等促发的急性反应中作用重大，它们通过局部或全身作用试图限制损伤和炎症的播散，并为组织修复提供适宜的内环境［1］。ECC手术患者除了手术创伤、手术失血或输血、低温等可诱发患者全身炎性反应外，ECC中血液直接暴露于异物表面；机体脏器心、脑、肺、肝、肾等可能存在的缺血再灌注损伤［2］；以及升主动脉阻断钳的重新开放均可激活全身炎性反应［3］。而患者的预后取决于术后促炎细胞因子与抑炎细胞因子之间的平衡［4］。促炎细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6、 IL-8的过度表达常常伴随着术后严重并发症的发生，而抑炎细胞因子IL-10等则可抑制促炎细胞因子的过度表达，防止术后过度炎性反应。IL-2主要由CD4+和CD8+T细胞产生，是参与免疫应答的重要细胞因子，对其他多种细胞因子的生成具有正调节作用，它不仅能够诱导TC细胞的产生和激活B细胞的增殖反应，也可以增强T细胞和NK细胞的活性，生成由淋巴因子激活的杀伤细胞。IL-2的水平不仅反应了机体体液免疫和细胞免疫的活性状态，还可以作为循环中单个核细胞活性的定量指标，当机体的细胞免疫受抑制时，其淋巴细胞的转化以及IL-2的诱生水平均会明显下降［4］。IL-10主要由TH2细胞产生，也可来源于TH0细胞、某些TH1细胞、B细胞及一些非淋巴细胞等。IL-10通过调节蛋白激酶C的活性发挥作用，其机制可能是改变细胞内信号转导途径而选择性地抑制有关细胞因子mRNA的合成［5］。其主要生物学作用为抑制巨噬细胞的抗原提呈功能，抑制TH1细胞应答，促进B细胞增生分化及抗体的产生，间接抑制NK细胞活性等。此外，IL-10可增加IL-1α、IL-1β及TNF-α等细胞因子的降解，降低IL-6、IL-8、G-CSF、GM-CSF及IL-10等mRNA的稳定性，在转录后水平抑制上述细胞因子的产生［6］。TNF-α的细胞来源极为广泛，包括各种免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞、表皮细胞、角质细胞、平滑肌细胞、星形细胞、成骨细胞等，其主要作用为参与炎性反应与免疫应答，抗肿瘤，参与内毒素性休克等病理过程，引起恶病质等。体外循环开始后TNF-α、IL-1β最先形成高峰，接着IL-6、IL-8分泌达高峰［7-8］，而同时分泌的IL-10则可抑制TNF-α、IL-1β、IL-6、 IL-8等的生成［9］。
乌司他丁是一种从人尿中提取的糖蛋白，属蛋白酶抑制剂具有抑制胰蛋白酶等各种胰酶活性的作用，同时具有稳定溶酶体膜、抑制溶酶体酶的释放和抑制心肌抑制因子产生的作用［10］。本研究表明乌司他丁可抑制促炎细胞因子TNF-α的过度释放，对免疫调节因子IL-2的过度分泌亦存在抑制作用，同时可促进抑炎细胞因子IL-10的产生，抑制手术患者的过度炎性反应。
4 结论 乌司他丁应用于先天性心脏病手术中可减少TNF-α、IL-2、等促炎细胞因子的释放，同时可促进抑炎细胞因子IL-10的分泌，从而有利于患者保持促、抑炎细胞因子之间的平衡，有利于患者术后康复。
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