脂联素与动脉粥样硬化性心脏病的关系

作者：孙胜玫,陶方

作者单位：解放军沈阳军区卫生技术干部训练中心 医学基础教研室，辽宁 大连 116017；解放军210医院，辽宁 大连 116021

       【摘要】  脂联素（adiponectin）是脂肪组织特异分泌的一种激素蛋白。具有抗高血糖、抗动脉粥样硬化等作用。此外，脂联素与急性冠脉综合征（ACS）的发生、发展有相互独立的关系。血浆脂联素水平可作为预防心血管事件的指标之一。对脂联素的研究将为探讨动脉粥样硬化性心脏病的发病机制及治疗方案提供新的思路。

【关键词】  脂联素；冠心病；动脉粥样硬化

　　脂联素（adiponectin）是脂肪组织分泌的一种激素蛋白[1]，参与葡萄糖和脂质的代谢调节。大量研究表明,脂联素具有抗高血糖,抗动脉硬化等效应[2]，且脂联素水平随动脉粥样硬化的发生发展呈进行性下降，低脂联素血症是动脉粥样硬化发生、发展的独立危险因素[3]。    　　1  脂联素的结构及生物学特性

　　人体脂联素是由244个氨基酸组成，相对分子质量30×103。基本结构分为4个部分：含N端的信号序列、非胶原蛋白同源序列、胶原蛋白样结构域和C端的球状结构域[4]。脂联素与胶原蛋白Ⅷ、Ⅹ、补体蛋白C1q有高度的同源性，其基因全长17kb,定位于染色体3q27。该基因包括3个外显子和2个内含子，已检测到发生在外显子3的错义突变和第45、276位点的基因多态性改变（G/G基因型）患者的血浆脂联素浓度明显降低。人体内血浆脂联素浓度为5~30 mg/L，且无昼夜分泌规律的变化，也不受进餐的影响。

　　2   脂联素与动脉粥样硬化 

　　有研究表明，肥胖病人血浆脂联素水平低于非肥胖者[5]，2型糖尿病合并冠心病（CDA）患者血浆脂联素水平较2型糖尿病不伴有冠心病患者低，非糖尿病非冠心病人群最高。临床观察还发现血浆脂联素水平与高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）水平呈正相关。在转基因小鼠的研究中发现脂联素的缺失可导致血浆游离脂肪酸清除延迟。脂联素缺乏鼠的动脉内膜增厚，给予外源性脂联素可抑制该效应[4]。Kubota等[6]研究发现脂联素敲除的纯合子小鼠血脂和血糖的代谢是正常的，但给予外源性（机械性）血管损伤后，其动脉血管增厚的发生率比野生型小鼠高2倍以上，而感染携带有脂联素基因的腺病毒之后却能完全扭转动脉内膜的过度增生。脂联素基因敲除可以促进小鼠动脉粥样硬化的形成[6]。这说明脂联素水平降低与动脉粥样硬化的形成密切相关。   

　　动脉粥样硬化的内皮损伤反应学说认为，该病各种主要危险因素最终都将损伤动脉内膜，而动脉粥样硬化病变的形成是动脉对内膜损伤作出的炎症纤维增生性反应的结果。动脉内膜受损后可表现为功能紊乱或解剖损伤。大量研究表明，脂联素在动脉粥样硬化的发生发展过程中表现出了多方面的抑制作用。

　　2.1  抑制功能紊乱  在长期高脂血症的情况下，增高的脂蛋白,主要是氧化修饰低密度脂蛋白(oxLDL)和胆固醇对动脉内膜造成功能性损伤，使内皮细胞和白细胞(单核细胞和淋巴细胞)表面特性发生变化。单核细胞黏附在内皮细胞上的数量增多， 并从内皮细胞之间移入内膜下成为巨噬细胞，通过清道夫受体吞噬，转变为泡沫细胞，形成最早的粥样硬化病变脂质条纹。Ouchi等[7]发现脂联素对巨噬细胞胆固醇含量及脂质堆积有阻断作用。用生理剂量的脂联素对巨噬细胞进行处理，3 d 后，其胆固醇含量比对照组减少了35%。有研究发现,脂联素可通过抑制cAMP蛋白激酶A(PKA)介导的核因子κB(NFκB)信号的发送来调控内皮细胞的炎症反应,从而阻止单核巨噬细胞黏附于内皮细胞[2]。脂联素抑制脂质在内皮下的聚集、并且在mRNA水平和蛋白质水平抑制在巨噬细胞的表达的A型清道夫受体,抑制巨噬细胞向泡沫细胞的转变,从而阻断了粥样硬化病变脂质条纹形成的最初阶段。

　2.2  抑制解剖损伤  在血流动力学发生变化的情况下，如血压增高、动脉分支形成特定角度、血管局部狭窄等产生湍流和切应力，使动脉内膜发生解剖损伤。当内膜受损时，血液中的血小板得以黏附、聚集于内膜，形成附壁血栓。血小板释出血小板源生长因子（PDGF）等在内的许多因子。这些因子进入动脉壁，促使平滑肌细胞增生，吞噬脂质，形成动脉硬化病变。PDGF刺激平滑肌细胞和纤维细胞增生和迁移,也刺激新的结缔组织生成。PDGF中的PDGFβ蛋白不但使平滑肌细胞迁移到富含巨噬细胞的脂质条纹中，使之转变为泡沫细胞，并且促使脂质条纹演变为纤维脂肪病变，最终发展为纤维斑块。Arita等[8]研究发现，脂联素能够特异性地与血小板源性生长因子BB(PDGFBB)受体结合,生理浓度下既可显著抑制PDGFBB与人平滑肌细胞结合，从而显著抑制平滑肌细胞的增殖与迁移。还发现脂联素以剂量依赖的方式强烈抑制PDGFBB的诱导的p42/p44细胞外信号相关激酶的磷酸化及PDGFβ蛋白自身的磷酸化。这些均表明脂联素可以调节巨噬细胞向泡沫细胞转化，而且可以阻断纤维斑块的进一步形成。 第4期脂联素与动脉粥样硬化性心脏病的关系  孙胜玫，等

　　3  脂联素与冠心病

　　Kumada等[9]报道225例40~69岁有冠心病的患者与225名的健康者相比，在纠正了血压、体质指数（BMI）、糖尿病、吸烟等之后，冠心病组的脂联素显著低于健康组。Nakamura等[10]研究了血浆脂联素浓度与急性冠脉综合征（ACS）的关系。将研究对象分4组，急性心肌梗死（AMI）组、不稳定型心绞痛（UAP）组、稳定型心绞痛（SAP）组和对照组。结果显示脂联素的血浆浓度与三酰甘油、BMI、空腹血糖等呈负相关。在ACS患者中，AMI、UAP、组中血浆脂联素的浓度显著低于SAP及对照组。另外，SAP组与对照组的血浆脂联素浓度无显著差异。提示脂联素浓度与ACS的发展有相互独立的关系。Kojima等[11]研究了AMI患者中血浆脂联素浓度的变化。研究对象分AMI组和对照组，结果显示，在AMI发生后，血浆脂联素迅速减少，可能是冠脉斑块破裂的结果，提示脂联素可以靶向于破裂斑块，从而导致脂联素在循环血液中的消耗。研究还发现，在AMI组，从AMI发作后即刻血浆脂联素的降低与C反应蛋白（CPR）的浓度变化显著相关，而CPR浓度的变化提示早期存在的冠脉斑块的不稳定性与AMI的起始有关。Pischon等[12]通过嵌套的病历对照研究评价血浆脂联素与MI的关系，结果显示高的血浆脂联素浓度水平与MI的低危险相关，且独立与传统的心血管危险因素。提示在未诊断冠心病的总体中，血浆脂联素水平可作为预测心血管事件指标之一。脂联素作为一种新近发现的脂肪细胞特异性激素蛋白，具有很大的潜力。血浆脂联素的水平与冠状动脉粥样硬化性心脏病的发生发展密切相关，因此研究人类脂联素的作用意义重大，可能有助于揭示冠状动脉粥样硬化性心脏病的发病机制，并为心血管疾病的预防提供一个新的治疗方案。

【参考文献】  　　[ 1] Meier U, Gressner A M. Endocrine regulation of energy metabolism: review of pathobiocrine and clinical chemical aspects of leptin, ghrelin, adiponectin, and resistin[J]. Clin Chem, 2004,50(9):1511-1525.

　　[ 2] 翟旭雯,房振英.脂联素与冠心病的关系[J].国外医学心血管疾病分册,2005，32(5):269

　　[ 3] 刘 岩，邹大进，李 慧，等.低脂联素血症是冠状动脉粥样硬化严重程度的重要指标[J]中华内分泌代谢杂志，2005，21：5-8

　　[ 4] 李雅军,王金良.脂联素研究进展[J]国外医学生物化学与检验分册，2005，26（11）809-810

　　[ 5] 赵海燕,张晓青,苏本利脂联素研究进展[J].国外医学内分泌分册，2003，4（23）：60

　　[ 6] Maysuda M,Shimomura I，Sata M,et al.Role of adiponectin in preventing Vascular stenosis: The missing link of adipovascular axis[J].J Biol Chem,2002,277:37484-37491.

[ 7] Ouchi N, Kihara S, Arita Y,et al. Adipocytederived plasma Protein, adiponectin ,suppresses lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocytederived macrophages[J]. Circulation, 2001,103(8):667-668.

　　[ 8] AritaY, Kihara S,Ouchi N,et al. Adipocytederived plasma protein adiponectin acts as a plateletdrerived growth factorBB-binding protein and regulates growth factorinduced common postreceptor signal in vascular smooth muscle cell[J].Circulation ,2002，105(24):2893-2898.

　　[ 9] Kumada M,Kihara S,Sumitsuji S,et al. Association of hypoadiponectinemia with coronary artery disease in mem[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2003，23(1)85-89.

　　[10] Nakamura Y, Shimada K, Fukuda D,et al. Inmplication of plasma concentration of adiponectin in patients with coronary artery disease[J].Herart,2004,90(5):528-533.

　　[11] Kojima S, Funahasi T, Sakamoto T,et al. The variation of plasma concentrations of a novel, adipocyte derived protein ,adiponectin, in patients with acute myocardial infarction[J]. Heart, 2003，89(6):667-668.

　　[12] Pischon T,Girman C J,Hotamiligil G S,et al.Plasma adiponectin levels and risk of myocardial infarction in men[J].JAMI,2004，291(14):1730-1737.