磷酸肌酸停搏液对法洛四联症患儿的心肌保护作用
发表时间：2009-06-29 浏览次数：647次
作者：曹倩,邢泉生,李自普作者单位：青岛市儿童医院儿童心脏中心，山东 青岛 266011
【摘要】 目的 探讨磷酸肌酸钠（CP）停搏液对法洛四联症（TOF）患儿术后心功能恢复的影响及其临床应用价值。方法 60例择期行TOF根治术患儿，随机分为两组：①对照组，常规使用改良St.Thomas'II号心脏停搏液；②外源性磷酸肌酸钠组（CP组），在心脏停搏液中加入注射用磷酸肌酸钠。于转机前及术后24 h分别采血测定心肌酶谱，记录血管活性药物使用情况。结果 CP组的心脏自动复跳率明显高于对照组，机械通气与ICU停留时间也较对照组明显缩短，心肌酶谱各指标均显著低于对照组。离室前多巴胺辅助剂量大于4 μg/(kg·min)者对照组和CP组分别为14例和7例，两组需肾上腺素支持者（11例和5例）同样有显著区别（P <0.05）。CP组术后24h和48 h正性肌力药物（多巴胺、肾上腺素和米力农）应用量均较对照组小，其他药物使用量未见明显差异。结论 磷酸肌酸钠心脏停搏液有利于TOF患儿术后心功能恢复。
【关键词】 法洛四联症；体外循环；磷酸肌酸钠；心脏停搏液
Myocardial Protective Effect of Cardioplegic Solution Enriched with Creatine Phosphate Sodium in Children with Tetralogy of Fallot Undergoing Radical Operation
CAO Qian, XING Quan-sheng, LI Zi-pu,WANG Kui-liang,CHAI Jie
(Children's Heart Center, Qingdao Children's Hospital, Shandong Qingdao 266011;Affiliated Hospital of Medical College, Qingdao University, Shandong Qingdao 266003，China)
Abstract: OBJECTIVE To investigate the effect of creatine phosphate sodium on myocardium protecting in children with tetralogy of fallot after radical operation and its clinical value. METHODS 60 children(weight: 10.5±2.1kg, age:from 8 months to 3 years) suffering from tetralogy of fallot undergoing selective radical operation were randomly divided into two groups: group A using modified St.Thomas'II solution, and group B using the same solution but added with 10 mmol/L exogenous creatine phosphate sodium. Blood samples were collected before the extracorporeal circulation and 24 hours after the operation. Analysis of myocardial enzymes was made for detection of myocardial damage and the administration of vasoactive drugs was also noted down. RESULTS The automatic recovery rate of heart beat in group B was much higher than that in group A, and the duration of mechanical ventilation and ICU settling was also apparently shorter in group B than in group A. The data collected from the analysis of myocardial enzymes demonstrated that myocardial damage in group A was more severe than that in group B. The number of children who were given dopamine with dosage higher than 4μg/（kg·min） was 14 and 7 in group A and B respectively. The difference of application of epinephrine between the two groups was also remarkable (P＜0.05): 11 children in group A must be given epinephrine but in group B, there were only 7 kids. The dosage of inotropic agents (dopamine、epinephrine、milrinone) applied 24 hours and 48 hours after the radical operation was much smaller in group B than that in group A. CONCLUSION Cardioplegic solution enriched with creatine phosphate sodium is an effective composition, which can significantly improve cardiac function recovery of children with tetralogy of fallot undergoing radical operation.
Key words： Tetralogy of fallot; Extracorporeal circulation; Creatine phosphate sodium; Cardioplegic solution
体外循环（extracorporeal circulation，ECC）期间选择合理的心肌保护方法对法洛四联症(TOF)术后的顺利恢复十分重要，心脏停搏液中添加能量代谢物质是目前心肌保护的研究方向之一［1］。本文观察并探讨外源性磷酸肌酸钠（CP）心脏停搏液对儿童TOF患儿术后心功能恢复的影响及其临床应用价值。
1 资料与方法
1.1 研究对象及分组 2003年1月至2005年4月, 60例择期行TOF根治术患儿，男40例，女20例，年龄8个月～3岁，体重（10.5±2.1）kg，随机分为两组：①对照组，29例，常规使用改良St.Thomas'II号心脏停搏液；②外源性磷酸肌酸钠组（简称CP组），31例，在改良St.Thomas'II号心脏停搏液中加入注射用CP（商品名：里尔统，意大利欧辉药厂；浓度为10 mmol/L）。两组合并房间隔缺损32例，动脉导管未闭8例，左上腔静脉6例，二尖瓣返流2例。
1.2 ECC和停搏液灌注方法 采用Stockert-Shilly II型体外循环机，Minimax膜肺。常规ECC预充,Hct维持在0.20～0.28。ECC方法采用中低温（27.2±2.1）℃ ，全身灌注流量1.6～2.8 L/(m2·min)，平均主动脉压维持在40～60 mmHg。两组患儿均用泵灌注心脏停搏液，依心电活动情况确定心脏停搏液灌注次数，首次剂量为15～20 ml/kg，以后量减半。开放升主动脉前后5 min均不用利多卡因。 于ECC前及术后24 h分别采集动脉血测定心肌酶谱：乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、谷草转氨酶（AST），CK-MB，cTnI。记录围术期血管活性药物使用情况。
1.3 统计方法 建立数据库，应用SPSS 10.0软件进行t检验和卡方检验，P＜0.05表示差异有显著性。 2 结果
2.1 两组患儿临床比较 两组患儿年龄、体重、心胸比、左室收缩末内径、左室舒张末内径、主肺动脉直径、左肺动脉直径、右肺动脉直径、经皮氧饱和度及血色素等术前临床资料无显著性差异（P ＞0.05）。
2.2 两组患儿ECC及术后一般情况的比较 两组最终均能成功脱机。对照组机械通气与ICU停留时间均较CP组明显延长（P <0.05）。全组术后并发症共9例，低心排6例，肺炎3例，两组相比无显著差异；两组各有2 例因左、右肺动脉发育太差或存在较大侧枝循环而死亡，见表1。
2.3 两组患儿心肌酶指标的比较 转机前，两组患儿心肌酶指标无差别；术后24 h，两组患儿心肌酶指标均较转机前明显升高，但CP组心肌酶指标较对照组明显低，见表2。
2.4 两组患儿血管活性药物使用情况 自开放升主动脉至离开手术室期间多巴胺辅助剂量大于4μg/（kg·min）者对照组和CP组分别有14例和7例（P <0.05），需肾上腺素支持者对照组和CP组分别有11例和5例（P <0.05）。术后24 h和48 h正性肌力药物（多巴胺、肾上腺素和米力农）应用量对照组均较CP组大（P <0.05），其他药物使用量未见明显差异，见表3。
表1 两组的临床资料（略）
注：与对照组比较 # P <0.05
表2 两组患儿手术前后心肌酶谱指标变化（略）
注：与对照组比较 # P <0.05； 与转机前比较 *P<0.01
表3 两组术后血管活性药物使用情况（略）
注：与对照组比较 # P<0.05
3 讨论 高能磷酸盐的过分消耗、细胞内钙超载以及大量氧自由基产生是心肌缺血缺氧后再灌注损伤重要原因。升主动脉阻断期间，心肌有氧代谢完全停止，细胞代谢紊乱，CP先于ATP被消耗，能量供应不足，最终使ATP耗竭，导致不同程度的心肌缺血缺氧及再灌注损伤，严重者则转变为不可逆的心肌细胞损伤和坏死，引发术后低心输出量、心律失常等严重并发症，常常需要大剂量正性肌力药物的长期辅助，死亡率较高［2］。因此，心肌缺血期间主动提供外源性高能物质是围术期心肌保护最积极的方法之一。
相比外源性ATP的负性肌力作用和FDP、氨基酸的间接供能作用，CP是各种外源性供能物质的理想目标之一。CP既是心肌细胞最主要和最直接的供能物质，又可作为运载物质在能量运输和分配中起重要作用。国外研究证明缺血缺氧时外源性CP穿透心肌细胞的能力增强，且浓度为10 mmol/L时的心肌保护作用最佳［3］。法洛四联症是婴幼儿时期常见的紫绀型先心病，长期的慢性缺氧以及肥厚右心室使术前心肌细胞的能量储备水平较其它病种明显低下［2］。所以，我们选择TOF患儿为研究对象，观察CP心脏停搏液的临床疗效。 本文结果显示CP组患儿的心脏自动复跳率提高，需延长ECC辅助时间的例数低于对照组，提示ECC期间CP组心肌细胞能量供应充足，与外源性CP直接进入心肌细胞内的各个位点提供能量代谢底物，直接改善缺血缺氧期间心肌能源衰竭状态有关。CP组术后各心肌酶指标上升程度均明显低于对照组，提示外源性CP能通过保证缺血时细胞膜离子泵的能量供应而维持正常的跨膜电位，有细胞膜稳定作用，对心肌收缩调节蛋白等具有很好的保护作用；其自身特殊的双极性分子结构亦能增强膜稳定性。CP组术后机械通气时间、ICU停留时间明显缩短，围术期正性肌力药物使用量显著减少，术后心功能恢复顺利，表明CP组心肌保护效果理想，文献报道外源性CP可以通过减轻钙超载；减少氧自由基；保护核苷酸池；维护细胞线粒体结构及其氧化磷酸化功能；清除ADP来保护血小板、补体及免疫系统，减轻术后炎性反应综合征等多种机制来影响心脏功能［4-6］。 陈聪等研究发现使用单纯晶体停搏液时CP组的自动复跳率与对照组无显著差异［7］，而本文CP组的自动复跳率不仅明显高于对照组，还接近100％，除与例数偏少外，还与该组中氧合血停搏液所占的比例较高有关。氧合血停搏液在血运阻断期间提供的含氧合血红蛋白和一些代谢基质也能改善无氧代谢状况，对重症病例如TOF患儿的心肌保护作用强于晶体停搏液［8］。本文两组的并发症和死亡率并无显著差别，死亡原因主要和手术适应证选择不当有关，与心肌保护并没有直接关系。这也说明围术期由于心肌保护不佳直接导致的死亡率已明显下降，表明近年来ECC灌注技术的全面提高。 外源性CP的临床使用有静脉输注和加入心脏停搏液两种途径。前期临床研究结果显示外源性CP同样能够明显改善TOF患儿术后血流动力学状态，增强左心室收缩和舒张功能［9］。本组研究表明单在ECC期间使用一次CP强化型停搏液，同样可以发挥CP的心肌保护作用，简单，有效。外源性CP的两种途径如何搭配使用达到最佳的心肌保护作用尚需进一步临床观察。
【参考文献】 ［1］ 王景辉，李梦青，刘桂敏，等.磷酸肌酸的应用研究［J］.天津药学，2004，16（1）：60－62.
［2］ Neubauer S,Hom M,Pabst T,et al.Contributions of 31P-magnetic resonance spectroscopy to understanding of dilated heart muscle disease［J］.Eur Heart J,1995,16(suppl):S115-S118.
［3］ Saks VA,Dzhaliashvili IV,Konorev EA,et al.Molecular and cellular aspects of the cardioprotective mechanism of phosphocreatine［J］. Biokhimiia,1992,57(12)∶1763-1784.
［4］ Chambers DJ, Haire K, Morley N, et al. St. Thomas Hospital cardioplegia: enhanced protection with exogenous creatine phosphate［J］. Ann Thorac Surg,1996,61（1）:67-75
［5］ Stoica SC. High-energy phosphates and the human donor heart［J］.J Heart Lung Transplant,2004,23(9 Suppl):S 244-246.
［6］ Konorev EA, Medvedeva NV, Jaliashvili IV, et al. Participation of calcium ions in the molecular mechanism of cardioprotective action of exogenous phosphocreatine［J］. Basic Res Cardiol, 1991,86(4):327-339.
［7］ 陈聪，刘国天，章五一. 外源性磷酸肌酸停跳液对儿童心肌保护作用的临床观察［J］.广东医学院学报，2005，23（2）：144-145.
［8］ 曹彬，王东进，王淦. 外源性磷酸肌酸配合含血停搏液应用于心脏瓣膜替换术的临床研究［J］.镇江医学院学报，2000，10（3）：433-436.
［9］ 陈清启，曹倩，盛峰，等. 外源性磷酸肌酸钠对法洛四联症根治术后血流动力学和心功能的影响［J］.中华胸心血管外科杂志，2002，18（2）：86-88.
