结节性甲状腺肿的研究进展

作者：杜海磊   

作者单位：上海交通大学附属瑞金医院　外科　（上海　200025）

【摘要】  结节性甲状腺肿是甲状腺的多发性良性病变。因其具有一定的恶变率和复发率，故其诊断治疗及术后复发的预防显得尤为重要。手术仍为首选的治疗方式。目前手术切除范围有逐步扩大的倾向，同时激光光凝治疗及微创手术等新治疗途径也越来越受到重视。

【关键词】  甲状腺肿 结节性 进展

    近年来，甲状腺疾病在外科的就诊率明显上升，其中以结节性甲状腺肿（以下简称结甲）居首位。随着人们对这类疾病病因、术前评估、诊治、术后复发及预防的深入研究，已取得了一些共识，同时又出现了一些新的观点。

    1　病因

    甲状腺肿是甲状腺的常见病、多发病。按有无结节可分为结甲和弥漫性甲状腺肿两类。按流行病学可分为地方性和散发性两类。结甲为甲状腺肿的后期表现形式。病理组织学检查表现为甲状腺上皮细胞通过复制而形成的新形态和功能各异的滤泡。碘在其发病中占有重要作用。在地方性甲状腺肿地区，环境缺碘是主要病因。碘缺乏造成甲状腺素合成不足，反馈性地促使促甲状腺素（thyroid-stimulating hormone，TSH）分泌增多，后者刺激甲状腺增生及肿大。近期丹麦2个地区的一项关于碘轻度和中度缺乏的研究评价显示2个地区的30 %患者经B 超检出甲状腺结节,但碘中度缺乏地区的患者甲状腺结节更大,更易在体检时被触摸到［１］。值得注意的是慢性碘过多同样也是致病因素之一。持续的高碘状态会抑制甲状腺激素的合成。国内外关于高碘性甲状腺肿的报道并不少见［２］。在富碘地区，许多导致甲状腺肿的因素同样在结甲的发病中起作用。Knudsen等［３］提出吸烟是导致结甲的一个危险因素，其原因可能是由于吸烟产生的硫氰酸盐增加对碘的摄取和有机化发挥了竞争性抑制的作用。电离辐射是另一个危险因素。辐射不仅是甲状腺恶性疾病的危险因素，对良性的结甲而言也是环境中的危险因素之一。其他还包括饮食中的致甲状腺肿物质、药物（如锂）及含有硫脲类物质的前体、营养不良、遗传性甲状腺激素合成障碍以及能影响甲状腺细胞生长的生长因子（如IL-1、成纤维细胞生长因子和类胰岛素生长因子等［4］）等。其中生长刺激因子可以像TSH一样作为协同因子，促使产生内源性甲状腺肿。肢端肥大症的患者甲状腺肿的发病率高就是因为其含有的生长激素及表皮生长因子作为上皮细胞的刺激因子导致甲状腺肿发生。散发性结甲的发病原因目前尚不清楚，有较多可能存在的因素,如年龄、性别、家族性等，其发病机制也尚待明确。

    2　诊断

    甲状腺肿大和结节是结甲的主要临床表现。一般患者自己发现或体检发现。除进行术前评估外，尚需结合病史及体检，最终的确诊则依赖病理诊断。长期以来术中切除范围都通过术中冰冻决定。由于多结甲的癌变率不高（国内文献报道低于5%［５］，国外报道为4%～17%［６］）。同时有研究报道冰冻切片对证实多结甲患者的癌变率方面灵敏度仅为30%［３］，加之术中冰冻费时耗资，故近年来国外有学者提出对于多结甲可不需常规行术中冰冻的新观点［７］。由于结节是结甲主要或唯一的症状，因此如何鉴别甲状腺结节的良、恶性是其术前评估的主要内容。结甲的术前评估可分为侵袭性及非侵袭性两类。侵袭性评估主要是细针穿刺活组织检查（fine-needle aspiration biopsy，FNAB）。非侵袭性的评估有甲状腺功能检查、B超检查、甲状腺同位素扫描、颈部CT和胸片等。巨大结甲的评估还应包括喉返神经、食管及气管软化等检查，其主要目的集中在3个方面：1）是否伴有恶性结节；2）是否伴有甲状腺功能亢进；3）是否对周围组织器官产生了压迫。

    2.1　侵袭性评估　FNAB是鉴别甲状腺结节良、恶性比较准确的诊断性手段。临床资料表明结甲有合并甲状腺癌的可能，因此如何提高恶性结节的检出率就显得相当重要。FNAB因并发症少同时结果可信，成为评估结节良、恶性的一种有效手段。国外文献显示其敏感性为85％，特异性为88％［６］。但是FNAB也有假阴性存在。因此对FNAB结果为良性的患者建议6～12个月复查随访。现在行B 超引导下穿刺活组织检查,因有助于获得足够细胞组织并避免吸入过量的血液和囊肿液体,从而增加了诊断的准确性。由于FNAB的准确性高，国外已将其推广至社区医院［8］。在我国这项技术只在部分大医院中开展，其应用有待进一步推广。

  2.2　非侵袭性评估

    2.2.1　B超　B超作为首选筛查方法，对评估结节的良、恶性具有一定价值。在超声显像下甲状腺结节可分为实性、囊性和囊实性。通过研究发现利用彩色多普勒血流显像观察甲状腺结节数目、周边有无晕环和血流信号等可提高超声诊断符合率，和术后病理结果对比后发现超声诊断符合率腺瘤为80％，结甲85％，甲状腺癌68％［９］。虽然尚没有对恶性病变具有确诊意义的特定超声显像指标，但某些特征性的超声表现（如砂粒样钙化等）对恶性结节的诊断仍颇具指导意义。超声显像对术前观察结节的数目和大小、对高危患者的筛查及行甲状腺抑制治疗后结节大小变化的随访等方面具有特定的价值。

    2.2.2　甲状腺同位素扫描　甲状腺同位素扫描最常用的同位素为123I和99mTc。在同位素扫描成像下结节可分为冷结节、温结节及热结节。因恶性结节通常不对碘有机化表现为冷结节，故低功能的结节较正常功能结节的恶性率增高。然而，同位素扫描缺少特异性和精确性，冷结节中仅有10%～15%可能是恶性，而温结节中也有10%可能为恶性，热结节并不能绝对排除恶性。张名霞等［１０］通过比较B超和同位素扫描检查对甲状腺结节疾病的诊断意义后发现，B超检查在鉴别甲状腺结节疾病的单多发性、良恶性、囊实性中的意义较大,可作为筛选甲状腺结节的重要手段,并可指导手术方案的选择；而同位素扫描需和病史、体格检查及B超显像检查相结合。有研究对超声与超声联合核素显像诊断甲状腺结节的对比研究后发现对甲状腺结节的良恶性判断，超声联合核素显像与单纯超声诊断相比，并不能明显提高诊断符合率，超声检查仍应作为首选筛检方法［１１］。另一方面，同位素扫描使患者接受相当量的放射性物质，因此近年来已很少应用。

    2.2.3　甲状腺功能检查　甲状腺功能检查主要评估是否合并甲状腺功能亢进（以下简称为甲亢）。甲亢是结甲的常见并发症，其为弥漫性甲状腺肿－结甲－继发甲亢这一病理发展过程的晚期阶段，药物疗效差。术前甲状腺功能检查虽不能评估甲状腺结节的良、恶性，但对术式的选择及术后的治疗都具有指导意义。

    2.2.4　分子遗传学技术　甲状腺结节和癌症之间不断的分子遗传学的信息交流将会拓宽基因型与表型之间的关系，同时也为不同类型的甲状腺癌的术前诊断提供了重要的信息。这些基因表达模式的变化与甲状腺肿瘤的分化相关。如良性高功能甲状腺结节和腺瘤中常见的分子表达异常及TSH 受体改变；而滤泡状甲状腺癌中可见甲状腺转录因子－过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PAX8-peroxisome pro-liferators actived receptors，PAX8-PPARγ）融合蛋白转位和抑癌基因ras 激活；乳头状甲状腺癌中表现的ret/ PTC 转位和met 激活等［１２-１３］ 。

    2.2.5　颈部CT　囊壁环状强化、厚薄不均、壁结节强化和囊内呈岛状强化是结甲颈部CT的特征性表现。同时CT 尚可观察病变与周围结构的关系, 这是外科医生最为关注的, 除可显示气管、血管受压情况外, 气管移位及狭窄程度也是麻醉医生气管插管所要了解的。可见颈部CT 增强及薄层扫描准确评价甲状腺病变及与周围结构关系时有其独特优势［１4］。然而由于其价格昂贵暂不作为常规检查。

    3　治疗

    3.1　碘治疗　由于碘缺乏是造成地方性甲状腺肿的主要病因，因此地方性结甲的一般治疗应注意含碘食物的摄入。大多数国家通过食盐中加碘来提供饮食中足够的碘。必须指出的是高碘和低碘都达不到治疗的目的，因此应正确补充含碘食物，根据体内碘的水平进行调节。碘治疗的一个可能并发症是甲状腺功能的亢进，但一般是一过性并且是自限性的。

    3.2　甲状腺激素治疗　甲状腺素治疗甲状腺结节已有150余年的历史，但以TSH抑制剂量的甲状腺素治疗结甲的疗效仍然存在争议［１５］。目前常用的是左甲状腺素（优甲乐）。应用甲状腺素可预防结节增大和新的结节出现。对2 cm以上的结节治疗效果不理想，且停药后结节又增大，所以临床上一般很少用药物控制结甲。

   3.3　手术治疗　结甲多以弥漫性病变为主，复发是结甲手术治疗中的问题所在。手术治疗的原则是完全切除甲状腺病变，并尽可能减少复发机会。手术指征包括：1）FNAB为恶性或可疑恶性；2）肿块增长迅速或质地硬、活动度差等不能排除恶性；3）肿块较大影响美观；4）有气管、食管压迫症状；5）伴有继发性甲状腺功能亢进；6）胸骨后甲状腺肿［１６］。外科治疗结甲有甲状腺次全切、甲状腺近全切（仅留甲状腺背侧包膜）及甲状腺全切除术。手术医师如果强调保留较多的甲状腺组织，手术可能偏于保守，将会有结节残留，特别是恶性结节，导致肿瘤复发和促使肿瘤转移。但过多的切除甲状腺，又会造成术后甲状腺功能低下或完全丧失；术中损伤喉返神经和误切甲状旁腺的机会也会增多，术后会出现声音嘶哑和低钙抽搐等并发症和后遗症。所以如何既能合理地保留甲状腺功能，又能兼顾到手术的彻底性，这是摆在外科医师面前的一个值得研究的课题。近年来结甲的手术切除量有逐渐增大的趋势。有研究证实患侧腺体全切＋峡部切除是治疗孤立性甲状腺结节安全并且有效的理想术式［１７］。Liukedd等［１8］认为，甲状腺全切除术疗效对甲状腺非毒性多发性结节优于次全切除术，此术式可预防术后复发。我国学者通过临床研究后证实全切除术治疗结甲是可行的，同时提出了建议行甲状腺全切术的指征：即对甲状腺结节直径＞3.0 cm或两侧腺叶各有2个以上结节,或术中发现结节主要位于腺叶后方,或实质性冷结节者，但术中应仔细解剖避免误伤喉返神经、甲状旁腺和喉上神经［１9］。主张全切的理由是结甲术后的复发率高（国外报告次全切除术后复发率接近15％，国内报道为18％～30％［20］），同时首次甲状腺全切术后并发症比再次手术并发症发生率低。但双侧腺体全切后需终生行甲状腺素替代治疗。术后通过口服甲状腺素制剂能维持血清T3、T4水平于正常范围。然而口服激素替代治疗可能引起绝经后妇女骨质疏松、心脏肥大、房颤等不良后果，其远期效应尚待研究。随着微创外科技术的不断提高和内镜颈部手术的快速发展，传统的甲状腺切除术有逐渐向腔镜甲状腺切除术过渡的趋势。腔镜治疗作为手术治疗的一种方法，其优点是损伤小、恢复快和不影响颈部美观。王桐生等［２1］对80例结甲患者行经前胸壁途径的内镜甲状腺切除术，提出内镜甲状腺切除术安全可行，有优良的美容效果，是甲状腺良性疾病的理想术式。然而内镜治疗对术者的技术要求高，仅在少数医院及研究中心开展应用。

    3.4　激光光凝治疗　超声引导下经皮激光光凝治疗是近年采用的新方法。据报道应用超声引导下经皮激光光凝治疗甲状腺单个冷结节，一次治疗可使结节缩小46％，使压迫症状明显改善。该治疗方法大多数患者能很好耐受，仅有轻微疼痛，其优点是热量的扩散及组织坏死的程度能人为控制［２2］。由于左甲状腺素治疗可引起骨及心血管副作用，因此激光光凝治疗在治疗甲状腺功能正常的结甲中越来越受到重视，将来可能替代左甲状腺素，成为非手术治疗单纯结甲的重要方法之一。

    4　术后复发的原因

    结甲术后再发国内报道为18％～30％［20］，国外报道为10％～30％［２3］。其术后症状再发的主要原因包括：1）首次手术方式选择不当。手术仅作结节的摘除或加周围局部腺体的切除，致使同侧或对侧腺叶内多发的小结节残留复发。据文献报道：结甲行甲状腺次全切除术后复发率为15％～45％ ，甲状腺部分切除术为3％ ～l7％ ，而单纯肿物切除为11．9％［２4］。2）术中探查不全面。手术过分强调小切口，仅处理了明显的结节，而对另一叶未作仔细的检查和触摸，造成残留复发。尤其是对于多发性的小结节因在术中忽略了全面探查，而致复发。

    5　结甲复发的预防

  要有效降低结甲的术后复发，从临床角度应努力做到：严格掌握手术指征，术前B超仔细定位，术中仔细探查，切除范围足够，术后执行系统的药物治疗方案［２5］。

    5.1　术前检查　术前仔细查体，行常规甲状腺超声检查，尽量明确结节的部位与数目。甲状腺超声检查可以确定肿物的大小、数目、囊性或实性及肿物的边界，有助于手术方式的选择。

    5.2　术中处理　术中应做两叶和峡部详细的触摸检查，以防小的结节残留。Liukedd等［18］认为，甲状腺全切除对非毒性多结节的甲状腺优于次全切除术，可成功地预防复发。对于多发性结节应扩大甲状腺切除范围。对严重的多发结节，甲状腺叶全切除是预防复发的重要方法。

    5.3　术后行甲状腺素替代或TSH抑制治疗　术后服用甲状腺素是必要的。一方面可以作为术后可能出现的甲状腺功能不足的替代治疗，另一方面可以降低TSH水平，减少结甲的复发。同时对于双侧甲状腺次全切除术治疗结甲时腺体残留总量在7 g以下者，应给予适当甲状腺素口服以防甲状腺功能低下和复发［２６］。单侧切除患者术后3周起、双侧切除患者术后2周起行抑制治疗。研究认为抑制量与年龄有关，随年龄增高而需减少剂量，年轻患者比老年患者需更多的甲状腺素［２７］。鉴于相同年龄段患者垂体对抑制治疗的反应性存在个体差异，为避免用药过量，应遵循逐步抑制的原则，建议甲状腺片从40 mg／d起给药，2周后复查激素水平并调整剂量，一般6～8周可调控至理想水平。关于服药时间的长短，朱少惠等［２８］对用药时间进行跟踪随访后发现服药时间的长短也影响结甲术后复发情况（P＜0．05），其中服药1年以内与服药1年以上2年以内的患者比较术后复发差异有统计学意义（P＜0．05）；服药1年以上2年以内的患者与服药2年以上3年以内的患者比较术后复发差异无统计学意义（P＞0．05）；服药2年以上3年以内的患者与服药3年以上的患者比较术后复发差异无统计学意义（P＞0.05）。因此结甲术后服药1～2年能减少复发，是最佳的服药时间，而延长服药时间，既增加医疗费用，且容易产生甲状腺抑制治疗的不良反应，包括心血管方面的异常和对骨代谢的影响，又不能减少术后复发率。

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