无症状颈动脉狭窄的自然史、评价和治疗策略

　　作者：柯开富 作者单位：南通大学附属医院神经内科， 南通 226001

　　【摘要】颈动脉狭窄是缺血性卒中的重要原因之一，如何对无症状性颈动脉狭窄进行评估，以选择最佳的治疗策略，是缺血性卒中一级预防关注的问题。本文综述近几年来对无症状性颈动脉狭窄自然史研究的文献，结合循证医学的证据，分析对无症状性颈动脉狭窄评估手段，提出以斑块的性质，脑血流动力储备能力和细胞氧代谢储备能力的评估，作为区别手术治疗和药物治疗的分界点。

　　【关键词】 无症状性颈动脉狭窄 缺血性卒中 自然史

　　动脉粥样硬化是一种慢性进展性累及全身动脉的疾病，病变最早可从儿童期发生。颈动脉粥样硬化开始发生在20~30岁，由于颈动脉管壁与壁腔比相对较薄，有足够的空间使粥样硬化病变过程尽可能地演变，所以可见到脂纹、纤维斑块和混杂斑块等各种病理改变，并可见到粥样溃疡和局部血栓形成，可有钙化和斑块内出血。由于上述病理改变，可导致同侧脑组织低灌注而产生一过性脑缺血症状，或者由于易损斑块的小栓子脱落引发脑梗死。具有上述颈动脉狭窄病理变化，而尚未发生临床症状的颈动脉狭窄称之为无症状性颈动脉狭窄(asymptomatic carotid artery stenosis， aCAS)。

　　1 自然史

　　卒中的颈内动脉颅外段狭窄所致卒中占所有缺血性卒中的20%，颈内动脉颅内段狭窄或合并颅外段狭窄所致卒中占20%，心原性脑栓塞占20%，糖尿病、高血压所致腔隙性脑梗死占20%，不明原因的卒中占20%。在正常人群中，aCAS在65岁以上人口占0.5%，在75岁以上人口高达10%[1]。很明显，颈内动脉狭窄是在缺血性卒中病因分析时需要考虑的问题。有资料显示aCAS>50%流行病学发生率估计介于2%~8%之间，aCAS>80%流行病学发生率估计介于1%~2%之间(见表1)，关于aCAS自然史的研究报道表明，aCAS同侧卒中发生危险大约1%~3%。在一项长期研究中，aCAS为0~49%的患者10年和15年同侧卒中发生危险分别为5.7%(95%CI，1%~18%)和8.7%(95%CI，1%~17%)。而aCAS为50%~99%的患者为9.3%(95%CI，1%~18%)和16.6%(95%CI，1%~32%)。这些结果与之前短期研究结果一致[2,3]。

　　狭窄程度可能与aCAS患者卒中危险的增加有关。狭窄程度<50%的患者每年发生卒中危险小于1%，而狭窄程度>50%的患者每年卒中的危险大于1%。欧洲颈动脉外科试验(ECST)中，3年同侧卒中发生危险分别为1.8%、2.1%和5.7%，相对的狭窄程度分别为0%~29%，30%~69%和70%~99%。北美症状性颈动脉内膜切除术试验(NASCET)中，对aCAS的患者5年观察发现狭窄<50%、50%~59%，60%~74%和75%~94%者，其5年同侧卒中发生的危险分别为7.8%、12.6%、14.8%和18.5%(见表2、表3 )。此外还发现aCAS大于50%的患者心肌梗死和非卒中性血管性死亡的发生危险性明显增加，有证据表明，aCAS患者卒中有20%~40%并不是由狭窄而引起，而是心原性栓塞和腔隙性卒中。所以当评估个体卒中危险时，应该知道aCAS患者通常有多个危险因素，且并不是所有缺血性卒中都与aCAS有关。

　　2 对aCAS的筛选和监控

　　1995年， aCAS在JAMA发表后，美国进行CEA手术的数量大增，虽然CEA减少了总的“同侧卒中”发生危险，但对aCAS患者在3年内随访的显示“任何卒中”、“任何卒中和死亡”ARR(绝对危险度)为2%~3%，所以对53例患者进行CEA手术，来预防3年内可能发生的1例卒中，有52例患者进行了不必要的手术。因此，应对aCAS患者进行筛选和监控，帮助患者从治疗中获益。已有关于aCAS的危险因素(年龄，男性，高血压，吸烟，高脂血症，糖尿病，aCAS狭窄的程度，斑块溃疡，缺血性心脏病，外周血管病和肥胖症的研究)，但aCAS患者都在没有先兆的情况下发病，目前还不能准确预测哪些患者处在高危状态，需要进行手术干预。

　　有一些无创的影像诊断技术可用于aCAS的评估，这些技术的敏感性和特异性介于62%~100%。多普勒超声是较好的无创且费用适宜检查仪器，可用来评估狭窄的程度，已在ACST(asymptomatic carotid surgery trial, ACST)中被使用。但实验室之间的差异和评判标准的不同，使得用多普勒超声来作为诊断标准仍有争议。MRA和CTA是具有发展潜力的无创检查技术，但广泛推广使用仍有困难。有人建议联合应用各影像技术来解决存在的问题。多普勒超声可作为主要筛查工具，如考虑进行颈动脉手术时，可进行MRA或CTA检查，当两种检查结果不一致时，则有必要行血管造影。

　　3 颈动脉斑块的形态学

　　组织学研究表明症状性CAS的斑块中，其脂质数量越多，则纤维帽越薄，斑块炎症、溃疡、破溃的可能性越大。斑块破裂会引起斑块内出血，血管腔内血栓形成，最终导致脑梗死。多普勒检查，可以探测到颈动脉斑块的回声，并以黑白灰阶形式呈现，低灰阶代表斑块脂质丰富。斑块回声的不同有利于区分斑块内出血与异质性斑块，有报道表明低回声斑块与非腔隙性无症状性脑梗死的发生成正相关。但存在个体差异和视觉误差，是超声评估的主要缺点。TCD是用来研究斑块不稳定和栓塞，有研究表明在症状性和无症状性颈动脉狭窄中，TCD发现的无症状性栓子数目与发生同侧卒中的危险相关。螺旋CT对于斑块钙化和组织学分析表明，症状性斑块较无症状性斑块更少发生钙化，但更易发生炎症。MRI对不稳定斑块及对其性质的描述，与组织学相吻合，而且与近期卒中事件相关。所以对斑块性质的了解，有助于对aCAS患者进行筛选[4]。

　　4 脑血流的自动调节和脑代谢

　　颈动脉粥样硬化性狭窄所致的血栓-栓塞是脑缺血发生的原因之一，于颈动脉狭窄所致血流动力学变化和侧支循环的缺乏也是脑缺血发生的原因。当然，卒中的恢复也有赖于侧支循环状态。颈动脉狭窄或闭塞后，同侧脑血流动力学状态与侧支循环密切相关。如果侧支循环不充足，则同侧脑血流减少，就产生了低血流量神经功能缺损症状。Willis环完整是侧支循环充分的重要条件。MRA显示一侧颈动脉闭塞的患者，Willis环内血管的直径和血流都增加。对aCAS患者Willis环完整性的MRA和TCCD研究发现其分别是20%~50%、42%，患有脑血管病的患者，Willis环有缺陷者超过50%。

　　为了提高对有发生卒中危险的aCAS患者的筛选，现在关注的焦点集中在脑血流动力学和神经细胞代谢水平。在正常人群，由于脑自动调节功能，尽管血压有波动，但脑灌注压(CPP)和脑血流量(CBF)始终保持稳定，称之正常状态(0阶段)。但当侧支循环下降致CPP下降时，脑血管扩张，脑血管的阻力减小，导致CBF增加，这一过程称之为脑血管反应(CVR)或血流动力储备能力(1阶段)。如果CPP进一步减少，血管扩张作用衰竭，CBF也将下降(低灌注)，增加脑摄氧分数(COEF)能维持脑正常氧代谢率(CMRO2)，这一过程称之为氧储备能力(2阶段)。CPP的更进一步下降会导致CMRO2的下降，这是脑缺血不可逆阶段的特征(3阶段)。

　　目前可通过TCD和TCCD来了解Willis环结构和血流方向，以及颅内血流速度。已有资料证明CVR受损的aCAS患者或者Willis环不完整的aCAS患者，发生同侧卒中的危险性增加。Willis环的形态学、血流方式和血管形态也可以由MRA检测，有研究表明aCAS患者中，前循环的血流量和前交通动脉直径相对于症状性CAS患者都有所增加，通过PWI可获得CBV和CBF定量值，CBV的增加代表代偿性血管扩张。MRS可以测定N-乙酰天冬氨酸(NAA)和乳酸的浓度，脑低灌注时，NAA浓度降低和乳酸浓度增高，因此MRS可作为脑低灌注的研究指标。SPECT可测得局部CBF，还可应用乙酰唑胺药物试验来研究血流动力的储备能力。但SPECT评价的特异性和敏感性不高。目前最有价值的影像学诊断技术是PET，它不仅能定量分析脑灌注情况，而且还能分析脑代谢率，特别是脑摄氧分数(COEF)，脑低灌注时患者COEF增加。CVR严重受损的患者，血管最大化扩张，同时脑摄氧量增加。有充分的证据表明COEF增加的患者发生卒中的危险性明显增加。所以TCD、TCCD、MRI和SPECT只能提供CVR和血流动力储备能力的信息(1阶段)，只有PET能提供氧储备能力的信息(2阶段)。理论上，只有PET能确定慢性脑低灌注的患者。

　　据估计3种类型aCAS患者将从CEA或颈动脉支架成形术中获益。第1种为MRA和(或)多普勒确定斑块不稳定的患者，不论其伴(不伴)有无症状性脑梗死;第2种为TCD、TCCD和(或)MRA检测出侧支循环不充足的患者;第3种是严重代谢障碍，PET显示COEF增加的患者。

　　5 对于狭窄程度的评估

　　Duplex，CE-MRA，CTA，DSA是常规用来评估颈动脉狭窄程度的技术，其中DSA是评估颈动脉狭窄的金标准[5,6]。我们相信随着计算机技术的进步，CE-MRA最终可以代替DSA(见表3)。

　　6 治疗策略

　　由两项随机研究资料证实，狭窄>60%的患者可以从CEA中获益，但条件是围手术期卒中发生率低于3%。因此是否手术或进行颈动脉支架成形，除从上述三种基本条件来评估外，还应考虑患者年龄、狭窄程度以及双侧颈动脉病理学特点。年龄<75岁，aCAS>80%，有易损斑块，其手术获益更大[7]。

　　药物治疗：可降低颈动脉粥样硬化所致狭窄，预防卒中症状出现。对颈动脉狭窄的危险因素―吸烟、冠状动脉痉挛、糖尿病、周围血管病、高血压、高低密度胆固醇水平和高纤维蛋白原水平进行干预，可延缓疾病的进展[8]。干预治疗与卒中相对风险的关系：阿司匹林卒中相对风险降低16%，降脂卒中相对风险降低25%，ACEI卒中相对风险降低32%，控制血压卒中相对风险降低28%，戒烟卒中相对风险降低33%，联合治疗卒中相对风险降低≥80%。事实上，任何动脉粥样硬化的患者，都应该给予相应干预。伴有颈动脉粥样硬化的高血压患者以CCB、ACEI、ARB类调控血压为最佳选择。

　　【参考文献】

　　[1] Rijbroek A, Wisselink W, Wriens EM, et al. Asymptomatic carotid artery stenosis: past, present and future[J]. Eur Neurol， 2006,56(3): 139-154.

　　[2] Coccheri S. Asymptomatic carotid stenosis: Natural history and therapeutic implications[J]. Pathophysiol Haemost Th-romb. 2003/2004,33(5-6): 298-301.

　　[3] AbuRahma AF, Metz MJ, Robinson A. Natural history of ≥60% asymptomatic carotid stenosis in patients with contralateral carotid occlusion[J]. Ann Surg. 2003,238(4): 551-562.

　　[4] Ballotta E, Da Giau G, Milltello C, et al. High-grade symptomatic and asymptomatic carotid stenosis in the very elderly. A challenge for proponents of carotid angioplasty and stenting[J]. BMC Cardiovasc Disord, 2006,30(6):12-15.

　　[5] Landgraff NC, Whitney SL, Rubinstein EN, et al. Use of the physical performance test to assess preclinical disability in subjects with asymptomatic carotid artery disease[J]. Phys Ther, 2006,86(4): 541-548.

　　[6] Dodick DW, Meissner I, Meyer FB, et al. Evaluation and management of asymptomatic carotid artery stenosis[J]. Mayo Clin Proc, 2004,79(7): 937-944.

　　[7] Louridas G, Junaid A. Managenment of carotid artery stenosis[J]. Can Fam Physician, 2005,51(8): 984-989.

　　[8] Faries PL, Chaer RA, Patel S, et al. Current management of extracranial carotid artery disease[J]. Vasc Endovascular Surg, 2006,40(3): 165-175.