选择性头部亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病效果

　　作者：王保刚　　作者单位：青岛大学医学院儿科学教研室,山东 青岛

　　【摘要】 目的 探讨选择性头部亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病的效果。方法 2004 年2月～2007 年10月，青岛市妇女儿童医疗保健中心新生儿科收治缺氧缺血性脑病新生儿73例，随机分为亚低温治疗组(亚低温组，32例)和对照组(41例),亚低温组病儿在生后2～6 h内给予选择性头部亚低温治疗,维持肛温在34～35 ℃,持续72 h,对照组在常规对症支持治疗下维持肛温在36.7～37.5 ℃。通过对两组病儿治疗前及治疗24、48、72、96 h时的神经系统表现评分，生后7、28 d时的20项新生儿行为神经测定(NBNA)评分及28 d时神经系统发育评估评价亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病的近、远期效果。结果 亚低温组治疗24、48、72及96 h的神经系统临床表现评分均低于对照组,两组相比差异有显著性(Z=2.321～2.833,P<0.05)。亚低温组28 d的NBNA评分明显高于对照组，两组相比差异有显著性(t=5.31,P<0.05)。亚低温组28 d神经系统发育评估高于对照组，两组比较差异有显著性(t=3.57～5.22,P<0.05)。压低温组伤残率低于对照组，两组比较差异有显著性(χ2=2.55,P<0.05)。结论 选择性头部亚低温治疗对新生儿缺氧缺血性脑病有明显的近期和远期神经保护作用。

　　【关键词】 缺氧缺

　　[ABSTRACT]ObjectiveTo assess the effects of selective head mild hypothermia (SHMH) on neonatal hypoxicischemic encephalopathy (HIE).MethodsFrom Feb. 2004 to Oct. 2007, 73 HIE neonates treated at Qingdao Medical Centre for Women and Children were randomized to treatment group (32 cases) and control group (41 cases). SHMH was given to treatment group at 2-6 hours after birth for 72 hours, rectal temperature was kept at 34-35 ℃, and the control group was kept the rectal temperature at 36.7-37.5 ℃. The nervous system score before treatment and 24, 48 and 96 hours after therapy,neonatal behavioral neurological assessment (NBNA) score at seven and 28 days,and Gesell,S development diagnosis at 28 days were determined to evaluate the effects of SHMH on neonatal HIE.ResultsCompared with the control, the nervous system scores at 12, 24, 48, and 96 hours after therapy were lower with statistical difference (P<0.05); NBNA scores at seven, 14, and 28 days were higher (P<0.05); Gesell,S Development diagnosis at 28 days was higher, rate of disability of nervous system was lower (P<0.05).ConclusionSelective head mild hypothermia offers a shortand longterm neuroprotective effects on neonates with HIE.

　　[KEY WORDS]Hypoxiaischemia, brain; Infant, newborn; Hypothermia, induced; Treatment outcome

　　围生期窒息所致新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)仍是引起小儿伤残的主要原因之一,其发病机制复杂,目前尚无特效治疗方法。动物实验和初步临床研究表明,亚低温是治疗新生儿HIE有前途的方法。虽然国内外对亚低温治疗新生儿HIE的临床有效性和安全性做了一些研究,但由于所采用低温方法不同,对低温治疗的远期疗效和安全性仍存有争议。本研究对HIE新生儿进行72 h的选择性头部亚低温治疗，并与常规治疗的对照组比较,以评价选择性头部亚低温治疗HIE的近期及远期临床疗效。现将结果报告如下。

　　1 对象和方法

　　1.1 对象及分组

　　2004年2月～2007年10月，青岛市妇女儿童医疗保健中心新生儿科收治的缺氧缺血性脑病新生儿73例，随机分为亚低温治疗组(亚低温组， 32例)和对照组(41例),亚低温组要求家属知情并签署知情同意书。两组病儿临床分型均以中重度脑病为主,出生体质量、性别、胎龄、Apgar评分、危重症评分(SNAPPEⅡ)、临床分度以及住院治疗时间经统计学检验均无显著性差异(P>0.05)。入选标准：生后6 h以内，胎龄≥36周，体质量≥2.500 kg,脐动脉血气分析pH<7.0，或剩余碱≤-16 mmol/L,或生后1 min Apgar评分≤3并持续到5 min仍≤5，生后6 h内出现脑病的临床表现(如惊厥、昏迷、肌张力异常、反射异常和呼吸不规则等)或EEG明显异常。排除标准:严重先天性疾病,并发感染,其他原因导致颅内损伤,严重贫血(Hb<120 g/L)。

　　1.2 治疗方法

　　亚低温组在对照组常规对症支持治疗的基础上,于生后6 h内行选择性头部亚低温治疗。本研究采用的降温仪为半导体循环水冷装置，具有恒定的降温和温控制导功能，通过一个特殊设计的降温帽，置于新生儿头部，以达到降温目的。以鼻咽温度代表颅底温度,维持鼻咽部温度为33.5～34.0 ℃,肛温34～35 ℃,持续72 h。停用亚低温治疗后病儿自然复温,6 h后温度未恢复到36 ℃以上者给予远红外线辐射复温。对照组给予常规对症支持治疗，肛温维持为36.7～37.5 ℃。亚低温组病儿危重症评分超过30分的有10例，均完成治疗。对照组病儿危重症评分超过30分的有11例,其中1例25 h死亡，1例48 h放弃治疗死亡，2例3 d放弃治疗,1例4 d放弃治疗。

　　1.3 观察指标

　　1.3.1 近期指标

　　对两组病儿治疗24、48、72及96 h时的神经系统临床表现评分。生后7、28 d时对新生儿20项新生儿行为神经测定(NBNA)评分。

　　1.3.2 远期指标

　　18个月时由有资质的、不知晓研究对象分组情况的儿童保健科专业人员对所有病儿进行神经发育评估。病儿存在脑瘫(CR)或智力发育迟缓(MR)中任何一项定义为严重伤残。MR诊断标准为：神经发育评估测试结果总DQ<70;CR由康复科医生按1988年全国小儿脑瘫诊断标准进行诊断。

　　2 结果

　　2.1 两组临床表现评分比较

　　治疗前两组各指标比较，差异无显著意义(P>0.05);治疗24～96 h各指标比较，差异有显著意义(Z=2.321～2.833,P<0.05)。

　　2.2 两组新生儿20项NBNA评分比较

　　亚低温组与对照组7 d时NBNA评分为(32±3)分和(31±2)分,两组比较差异无显著意义(t=2.34,P>0.05)，28 d时NBNA评分为(35±4)分和(33±3)分,两组比较差异有显著意义(t=5.31,P<0.05)。

　　2.3 两组新生儿神经发育评分比较

　　两组病儿大运动DQ值、精细运动DQ值、适应性DQ值、语言DQ值比较差异均有显著性(t=3.57～5.22,P<0.05);亚低温组与对照组严重神经发育伤残发生率分别为14.5%和28.0%，差异无显著性(χ2=2.55,P<0.05)。

　　3 讨论

　　HIE是新生儿窒息后的严重并发症，病情重，病死率高，并可产生永久性神经功能障碍，如智力低下、癫痫、脑性瘫痪、痉挛和共济失调等。其发生率远超过产伤性颅内出血，是围生期足月儿脑损伤的最常见原因[1]。发病率约为活产儿的1‰～8‰,其中10%～20%在新生儿期死亡,存活者中25%～30%可能留有某种类型的远期神经发育后遗症,给家庭及社会带来很大影响[2]。

　　亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑损伤的研究始于20世纪90年代,是指采用人工诱导方法将体温下降2 ～5 ℃,以达到治疗目的。大量的实验研究证实，脑部温度下降1 ℃,脑代谢率可降低5%～7%。由此可减少脑内ATP 的消耗，预防或改善脑的继发性能量衰竭。低温可抑制HIE后生化级联反应中的许多环节,这与某些药物仅仅是靶向脑损伤过程中某一个环节的作用机制是不同的。

　　目前,国内外已开展了亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病的临床研究[3,4],对亚低温治疗的临床有效性和安全性进行了探索。但鉴于临床有头部降温、全身降温和头部降温联合轻度全身降温降低脑温的方法，对三者治疗的临床疗效还存在着争议,且目前临床病例数有限,缺乏长期疗效评定,因此对治疗是采取选择性头部低温或全身低温尚不能确定。

　　如果通过全身降温降低脑温,则全身均被降温而温度梯度消失,脑温与肛温接近,欲使脑温降至较低的温度,低温的不良反应也可能增加。单纯的头部降温伴恒定的直肠温度, 可以明显增加脑内的温度梯度,欲要降低深部皮质和丘脑2～3 ℃,则脑表面温度可能需要降低10 ℃左右。因此，比较理想的方法是采用头部低温联合轻度全身低温,即头部低温通过低温帽获得,同时应用远红外线限制全身降温程度,这样既保证了大脑深部的温度降低,又不至于全身温度降得太低[2]。

　　拥抱反射、吸吮反射、握持反射及肌张力上、下肢评分能够很好地反映神经系统功能情况。本研究中，亚低温组在治疗前5项的平均评分与对照组无差异，亚低温治疗后亚低温组病儿的平均评分高于对照组，差异有显著性。表明亚低温治疗可以明显改善HIE病儿的临床症状，与吉玲等[5]的结果一致。

　　新生儿神经行为评定量表能够早期发现新生儿脑功能异常,其敏感性强,特异性较高。从本文结果中可以看出,两组病儿在7 d时NBNA评分均低于正常,28 d时评分有所提高,亚低温组病儿28 d时NBNA评分结果明显高于对照组,统计学分析具有显著性差异,说明亚低温对新生儿缺氧缺血性脑损伤具有明显的短期神经保护作用，与张春慧[6]的研究结果一致。

　　亚低温治疗对新生儿缺氧缺血性脑损伤是否具有明显远期疗效,目前国内外学者的研究结果尚有争议。COMPAGNONI等[7]研究显示,亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑损伤72 h,短期内惊厥发生次数较对照组减少,随访到1岁时,亚低温组只有1例出现智力迟钝,而对照组则有2例脑瘫, 1例偏瘫,1例发育迟缓,说明系统亚低温治疗具有明显长期神经保护作用。

　　本研究中应用神经发育评估评判亚低温治疗的远期疗效。大运动及精细运动DQ均值亚低温组明显高于对照组，差异显著性。适应性及语言DQ均值亚低温组也低于对照组。严重神经发育伤残发生率亚低温组低于对照组，差异有显著性。说明亚低温组病儿在运动的发育水平以及神经系统功能恢复方面均比对照组好,同时也证明了亚低温治疗对新生儿缺氧缺血性脑损伤有明显的长期神经保护作用，与李健等[8]的研究结果一致。

　　总之，通过本研究可以看出, 选择性头部亚低温治疗对新生儿缺氧缺血性脑病有明显的近期和远期神经保护作用。

　　【参考文献】

　　[1]BUSTO R, DIETRICH W D. Small differences in intraischemic brain temperature critically determine the extent of ischemic neuronal injury[J]. J Cereb Blood Flow Metab, 1987,7:729738.

　　[2]邵肖梅. 新生儿缺氧缺血性脑病的亚低温治疗[J]. 中国实用儿科杂志, 2006(9):647650.

　　[3]GLUCKMAN P D, WYATT J S, AZZAPARAT D, et al. Selective head cooling mild systemic hypothermia after neonatal encephalopathy: multicentre randomized trial[J]. Lancet, 2005,365:663670.

　　[4]选择性头部亚低温治疗新生儿HIE多中心协作组. 亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病临床床多中心研究阶段性疗效分析[J]. 中国循证儿科杂志, 2006,2(1):99105.

　　[5]吉玲,朱长连. 全身亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病的疗效分析[J]. 中国实用儿科杂志, 2007(8):609611.

　　[6]张春慧. 选择性头部亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病[J]. 中国康复, 2004,10:290291.

　　[7]COMPAGNONI G, POGLIANI L. Hypothermia reduces neurological damage in asphyxiated newborn infants[J]. Biol Neonate, 2002,82(4):222227.