少突胶质细胞在阿尔茨海默病发病机制中的研究

　　作者：蔡志友 晏勇 作者单位：重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆市神经病学重点实验室， 重庆 400016

　　【关键词】 阿尔茨海默病;少突胶质细胞;老年斑;神经原纤维缠结;脑白质损伤

　　阿尔茨海默病(AD)是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统(CNS)退行性疾病。主要病理特征是大脑萎缩、老年斑(senile plaques，SP)、神经纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFT)、脑血管沉淀物、颗粒空泡变性为特征。少突胶质细胞 (oligodendrocyte，OLG)是CNS中胶质细胞的一类，其突起形成有髓神经纤维的髓鞘，所以又叫髓鞘形成细胞。OLG能够传输供给神经元和轴突的营养和代谢，还具有神经修复功能,在CNS中具有重要的地位〔1～3〕。病态中的OLG可能是这些疾病的病理始动因子〔4〕，大量文献也证实OLG在AD发病机制中具有重要意义，本文就OLG与AD的病因、病理及其他相关性因素做一简要综述。

　　1 OLG与SP

　　老年斑是含β-淀粉样蛋白(Amyloid-β peptide，Aβ)、早老素(presenlin1,PS1)、早老素2(presenlin2,PS2)、α2巨球蛋白(α2-macroglobulin)、α1抗糜蛋白酶、载脂蛋白E和泛素等的细胞外沉积，为50～200 μm球形结构。SP 的形成是AD的一个主要组织病理学特征。

　　1.1 OLG与Aβ 老年斑中的Aβ聚集是AD的病理性标志之一，Aβ的沉积也是神经元变性的主要原因。越来越多的证据表明，Aβ是各种原因诱发AD的共同通路，是AD形成和发展的关键因素。OLG紧密地和神经元接触，所以OLG对于神经元形态功能的维持具有关键性作用。在AD发病过程中Aβ对于OLG的细胞毒性作用现已被证实〔4〕;Aβ在AD病人中的脑白质高表达也已经被证实。Aβ参与了OLG氧化应激过程，因此OLG内谷胱甘肽(glutathione，GSH)含量的下降和铁离子的大量积聚，使OLG清除自由基的能力受到了损伤，OLG特别容易遭受损伤。Aβ可以增加富含胆固醇的膜结构的易损性，对于OLG和髓磷脂的研究也证实了这一结论。Aβ可以诱导OLG的凋亡，对AD脑白质的病变过程也有重要作用，Aβ诱导OLG的凋亡是通过氧化机制激活nSMase-神经酰胺瀑布反应效应实现的〔5〕。

　　1.2 OLG与突变型早老素 AD发病与突变型早老素基因有关。突变型PS基因可使Aβ42产生增加，NFT可被高度特异性的抗突变型PS-1氨基末端抗体所标记;突变型PS基因使神经元对Aβ等所致的细胞凋亡更为敏感或直接引起细胞凋亡;突变型PS-1基因可抑制胆碱能表型表达，降低胆碱乙酰转移酶活性，从而损害学习记忆过程;在早发型家族性AD患者中发现PS基因发生突变，随后在迟发型散发性AD患者中也发现有PS基因突变者;应用定位克隆技术证实，β淀粉样蛋白前体(APP)基因突变的AD患者仅占1%～3%，而PS基因突变的患者则高达40% ～50%。以上事实充分表明，突变型PS基因与AD发病有关。通过PS1和PS2基因突变制作的遗传性AD动物模型研究发现OLG和其他脑细胞内钙的稳态失调是AD重要的病因〔6〕。PS1突变基因制作早发家族性AD小鼠动物模型，基因突变可以通过增加Aβ对OLG细胞毒性作用和破坏胞内钙的稳态导致神经元的变性改变，OLG的损伤通过脱髓鞘剂诱导促发，通过小鼠体内敲入PS1突变基因建立空间学习受损动物模型，结果显示PS1突变体敲入的小鼠OLG易受谷氨酸盐和Aβ的攻击，也展示了钙的调节异常与OLG死亡也有关系。该实验说明PS1基因突变引起的OLG死亡可能是AD脑白质损伤的主要机制〔7〕;OLG内PS1基因突变可以加速AD症状出现，AD脑白质损伤也导致了认知功能的损害。

　　2 OLG与NFT

　　NFT是含磷酸化tau蛋白(一种微管相关蛋白)和泛素的细胞内沉积物，是异常细胞骨架组成的神经元内结构，为磷酸化tau蛋白的变异型，是微管相关糖蛋白的主要成分。

　　AD脑中Tau蛋白过度异常磷酸化主要发生在神经元，但在神经胶质细胞中也有Tau蛋白磷酸化病变的发生。在进行性核上麻痹、皮质基底节变性、散发性多系统Tau蛋白病、额颞叶痴呆等神经变性疾病中，OLG有病态的Tau蛋白(异常聚集的Tau蛋白)的发生〔8，9〕，主要发生在运动区皮质、运动区皮质邻近的白质、皮质脊髓束，病变Tau蛋白是一种球形细丝胞质样的包含小体。OLG中Tau蛋白异常聚集是指Tau蛋白卷曲小体。OLG的Tau异常蛋白聚集可以导致神经系统变性性疾病，Jin等〔10〕也证实了Tau蛋白卷曲小体的出现于CNS变性区域有着密切的联系。通过转基因动物模型鼠的研究发现Tau蛋白在胶质细胞内的过度聚集，也提示神经元变性的发生是随着Tau蛋白在胶质细胞内的过度聚集之后而发生的，支持异常的胶质细胞可能在进行性核上麻痹、皮质基底节变性、散发性多系统Tau蛋白病、额颞叶痴呆、AD、帕金森病等神经变性疾病中是一个重要的致病因子。在AD脑中，OLG的Tau蛋白异常磷酸化和Tau蛋白在其聚集，Tau蛋白异常聚集对OLG的影响，这些对AD发病的具体机制目前仍不清楚，也未见报道。但研究推测OLG的Tau蛋白聚集可以导致神经系统变性疾病。

　　3 OLG与神经元丢失

　　AD神经元丢失主要是表浅皮质较大的胆碱能神经元，发病越早，神经元丢失越明显。AD神经元突触较正常人减少36%～46%，老年斑部位明显，神经元和突触减少与临床表现有关。Lasn 等〔11〕用体视学方法不仅发现AD患者的下橄榄核的神经元和正常老年组相比丢失了大约34%，而且近期又对胶质细胞进行研究;结果发现OLG数目在AD组明显下降(46%)，星型胶质细胞总数目有下降的趋势;对照组与AD组OLG的比率和对照组与AD组神经元的比率相一致，说明OLG和神经元的丢失是平行一致的。Lasn 等虽然发现了下橄榄核的神经元细胞和OLG的大量明显的丢失，但其病理机制及其二者之间的相关性仍不清楚，有待进一步研究阐明。有关OLG与神经元凋亡联系不清楚，也有待进一步阐明。

　　4 OLG与脑白质损伤

　　AD的脑白质损伤(white matter lesions，WML)和髓磷脂异常病变的出现不仅在细胞病理学上被证实，在神经化学、电生理学、活体成像技术方面也被证实。尽管WML是脑血管疾病的病理标志，但已有证据显示WML和AD有联系，特别是表现在AD患者WML和海马萎缩相互联系，二者均与认知功能下降有关，其病理生理机制表现为Aβ沉积在血管壁周围和继发性的缺血，OLG对此病理过程是特别敏感，最易受损。然而对于OLG损伤是否是AD病因的一部分或者是其他病理过程的一个结果仍不清楚。目前不明的是髓磷脂的丢失是否继发于神经元的死亡和神经元死亡引起的轴突变性。即使轴突变性导致髓磷脂的损伤，也还有其他损伤因子诱导，比如Aβ沉积、氧自由基等。在AD中首先累积的神经元就是那些最晚被髓鞘化的，表明发挥髓鞘化功能OLG的丢失与死亡可能是发生AD疾病的重要始动关键的因素〔12〕，髓磷脂丢失和OLG减少是AD的一个明显的组织病理特征〔13〕。

　　5 OLG与脑淀粉样血管病变

　　脑淀粉样血管病变(cerebral amyloid angiopathy，CAA)是由淀粉样蛋白在软脑膜及脑皮质血管内沉积所致。在AD中OLG与脑白质病变有密切关系，OLG与CAA相关性未见报道，但有脑白质病变、CAA和ApoE ε4相关性研究。对AD的MRI研究中报道ApoE ε4等位基因与脑白质病变有联系，也有报道没有联系。但Tian等〔14〕对94例AD病人尸检证实ApoE基因型和脑白质没有关联，但ApoE基因型和髓磷脂丢失的中枢部位和严重程度有关。更有趣的是Tian等研究发现枕叶的3个严重病理特征：动脉粥样硬化、髓磷脂丢失、CAA都是以ApoE ε4载体介导的。所以推测在AD患者中ApoE ε4对后循环枕叶的损害有着独特的机制，使得血管弹性减低，ApoE ε4蛋白加重了脑血管的易损性，至于动脉粥样硬化、髓磷脂丢失、CAA和相互关系尚不明确;推测OLG与AD脑淀粉样血管病变关系可能是通过ApoE ε4诱发髓磷脂丢失发挥作用的，具体机制有待进一步研究。

　　少突胶质细胞在AD病理及发病机制有着重要的意义，OLG可以通过多种途径影响AD，但具体机制有待进一步阐明。同时，少突胶质细胞与AD的相关性研究不仅在对AD发病机制上提供理论依据，而且为AD治疗提供了新途径。

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