白细胞介素与帕金森病

　　作者：余能伟 刘洁 李晓佳 杨友松 董魏 孙红斌 作者单位：四川省医学科学院，四川省人民医院神经内科,四川 成都 610072

　　【关键词】 白细胞介素;帕金森病;发病机制

　　基金项目：四川省卫生厅基金资助项目(030055)

　　帕金森病(Parkinson′s disease,PD)是以震颤、强直、运动迟缓为特征的中老年人中枢神经系统退行性疾病，其主要病理改变是中脑黑质多巴胺(dopamine,DA)神经元变性坏死，部分细胞胞浆内出现路易包涵体(Lewy body)。PD的发病机制，至今尚未明了，可能与遗传和环境因素作用、氧化应激、兴奋性神经毒作用、凋亡等多种机制有关。自1978年Abramsky提出免疫异常可能与PD发病有关以来，免疫炎症反应与PD中枢神经元变性及黑质-纹状体损伤的关系已日益受到关注。近年来研究表明，白细胞介素(interleukin，IL)家族是介导细胞相互作用的免疫细胞激活素，是对细胞和体液免疫都很重要的一族糖蛋白分子，可能影响PD的发病及病程进展。本文就IL-1、2、4、6、10与PD的关系作一综述。

　　1 IL-1

　　IL-1由单核巨噬细胞、B淋巴细胞、肾间质细胞、成纤维细胞、皮肤郎罕细胞、天然杀伤细胞(NK细胞)、血管内皮细胞等多种细胞产生，能调节宿主防御、炎症损伤应答等多种作用过程。在免疫调节过程中IL-1促进胸腺细胞和T细胞增殖，表达IL-2受体，分泌IL-2、IL-4、 IL-6等;参与辅助性T细胞(TH细胞)的激活，促进前体B细胞增殖和分化，诱导B细胞产生对IL-2、IL-4、 IL-5和 IL-6反应的能力，增强NK细胞活性。IL-1按其结构分为IL-1α、IL-1β两种，两者作用基本类似。刘洁〔1〕等通过测定MPTP诱导形成的PD小鼠模型黑质致密部细胞因子含量发现，除了肿瘤坏死因子(TNF-α)、干扰素-γ(IFN-γ)升高外，IL-1含量也升高，推测PD的发病可能有炎性介质的参与。Blum等〔2〕通过PD患者腰穿后脑脊液检测发现，IL-1含量显著增加。申延琴〔3〕等研究发现，MPTP所致的PD模型黑质和纹状体IL-1αmRNA表达增高。Ferrari等〔4〕的动物实验发现，利用重组腺病毒表达方法在大鼠黑质慢性表达IL-1β60d，DA神经元即出现凋亡、坏死。Shen等〔5〕发现，MPTP注射后3d，血浆IL-1β含量升高，并与行为偏侧化(behavioral lateralization)有关，左侧较右侧更明显。Hirsch等则发现PD患者黑质中IL-1β免疫反应阳性的胶质细胞密度明显增高。Mogi等〔6〕经过多次活组织检查发现，PD患者尾状核、壳核处IL-1β的浓度明显高于大脑皮质区及无神经疾病对照组的相应部位，证实IL-1β升高与PD患者DA能神经元变性过程确有相关。Hasegawa等〔7〕的报道显示，PD患者外周血单核细胞分泌的IL-1α、IL-1β水平均显著降低。但在基因多态性研究方面，Moller等〔8〕对PD患者和正常人群进行对照研究表明，IL-α基因多态性与PD发病无关。McGeer〔9〕、Nishimura〔10〕等则发现IL-1β基因多态性与PD的发病风险相关。

　　2 IL-2

　　IL-2是由受抗原与T细胞受体结合而刺激的辅助T细胞分泌的T细胞生长因子，来源于骨髓纤维母细胞，在免疫调节中起重要作用。IL-2能激活细胞毒性淋巴细胞，促进其他细胞因子的合成，增强NK细胞的功能，并对细胞毒T细胞与巨噬细胞有预激活作用，具有较强的炎症及免疫应答功能及较多的生物活性。人类IL-2R由α多肽链及β多肽链组成，由活性T细胞膜上表达的IL-2R，称为膜IL-2R，当α链脱落到血清时称为可溶性IL-2R。Nagatsu等〔11〕发现PD患者黑质及脑脊液中IL-2与IL-4、IL-6等都显著升高;Mogi等〔12〕的研究显示，青年型PD患者脑室内脑脊液IL-2与IL-1β、IL-4浓度明显高于散发的老年PD和正常组，而散发者 IL-2和IL-6显著高于正常组，提示IL-2参与PD的不同时期的病理生理过程。Stupula等〔13〕检测了未经治疗的PD患者血浆IL-2和IL-1、IL-6，发现IL-2浓度较高，经过治疗后IL-2水平降低。Wandinger等〔14〕发现未服药的PD患者外周血淋巴细胞在体外的IL-2产生能力较正常人及抑郁症患者显著下降(P<0.001)，可能与T辅助细胞在体外产生细胞因子减少，受最初过度生成的负反馈调节有关。在异体移植中脑DA能神经元的实验中，经IL-2活化的NK细胞能通过抗体依赖细胞毒作用(ADCC)杀死50%的豚鼠胚胎中脑细胞。

　　3 IL-4

　　IL-4是Th2细胞产生的特征性细胞因子，有抑制Th1细胞产生细胞因子的能力和其他辅助功能。IL-4对免疫应答的影响主要是抑制细胞免疫，促进体液免疫，增强特异性和非特异性的杀伤功能。Nagatsu等〔11〕发现PD患者黑质及脑脊液中IL-2、IL-4、IL-6都显著升高，虽然这些CK对神经元的作用尚不能确定，但具有调节和刺激免疫细胞功能的作用，可能影响PD的发病及病程进展。

　　4 IL-6

　　IL-6是激活的单核细胞、T淋巴细胞、内皮细胞及中枢神经系统的星形细胞和少突胶质细胞产生的一种细胞因子，其作用包括促进B细胞分化为分泌Ig的细胞;促进T细胞激活、增殖分化及细胞毒性T淋巴细胞产生穿孔素;除外周作用外，也参加中枢神经系统的细胞间信号传导，神经免疫反应调节，损伤神经元的保护及神经细胞分化、生存和变性，在细胞免疫和体液免疫中发挥重要的作用。IL-6在PD的研究中，结果不一。有人认为PD患者黑质DA神经元周围浓度增高，与PD有密切的相关性;Muller等〔15〕发现PD患者脑脊液中IL-6水平与PD的严重程度呈负相关;管小亭等〔16〕发现PD患者外周血IL-6显著降低，与年龄、病程及病情严重程度无关，这可能与免疫功能失调-免疫抑制有关;但Muller等〔17〕和Beharka等〔18〕认为IL-6在PD患者中具有促进神经元修复和再生的功能;Gadient〔19〕等却认为IL-6既可对损伤神经元进行保护，又可引起神经元的变性坏死。Muller等〔20〕和Wilfried等〔21〕发现丙炔苯丙胺可提高PD患者外周血单核细胞分泌IL-6的能力，具有神经保护作用。Shen等〔5〕研究发现，MPTP注射后14d，血浆IL-6含量升高，并与行为偏侧化有关，右侧较左侧更明显，与IL-1β和偏侧化关系相反。苏闻等〔22〕研究发现培高利特通过改善和恢复PD患者外周血单核细胞分泌IL-6能力发挥治疗作用。单核苷酸肽(SNP)研究表明，IL-6增强子的G-174c，SNP可能是PD发生的危险因素〔23〕。

　　5 IL-10

　　IL-10主要由Th2细胞产生，其主要生物学作用为抑制巨噬细胞的抗原呈递功能，抑制Th1细胞应答，促进B细胞增殖、分化及抗体产生，间接抑制NK细胞活性等。Hasegawa等〔7〕以不同培养基培养PD患者、脑血管病患者及健康人的外周血单核细胞，检测上清液IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-γ及TNF-α的浓度，结果PD组IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-6和TNF-α明显低于正常对照，而IL-8、IL-10及IFN-γ变化不明显。

　　综上，IL在PD发病中起重要作用：IL-1促进T细胞增殖，表达IL-2受体，分泌IL-2、IL-4、IL-6等细胞因子，参与Th细胞的激活，增强NK细胞活性，对PD患者T细胞激活可能有作用;IL-2作为Th1相关细胞因子，可启动细胞免疫;IL-4、IL-6和IL-10为Th2相关细胞因子，可抑制细胞免疫，启动体液免疫，增强特异性和非特异性的杀伤功能，在免疫调节中起重要作用。PD作为一个T细胞依赖的自身免疫性疾病，其体内的细胞因子网络可能是紊乱的，PD患者体内Th1和Th2细胞数量及IL含量的变化，可直接影响T细胞数量、功能，进而影响细胞免疫。因此，通过对这些相关IL的监测，可为PD病人体内免疫功能紊乱状况作出初步评价，并判断预后，可望通过应用相应单克隆抗体或受体拮抗剂来调整失衡的细胞因子网络，为免疫干预治疗提供新的思路。

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