原发性小血管炎肾损害的临床病理及治疗探讨

　　作者：程勇军,高夏芬,林曦,周仁芳,李云生　　作者单位：317500 浙江省温岭第一人民医院肾内科

　　原发性小血管炎(PSV)一般指显微镜下型多血管炎(MPA)、韦格纳肉芽肿(WG)、过敏性肉芽肿性血管炎(CSS)、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性坏死性新月体性肾炎(NCGN)。本病诊断困难，漏诊误诊较多。2003年以来本院收治PSV 9例，现作一回顾性分析，旨在提高对本病的认识。

　　1 临床资料

　　1.1 一般资料

　　本组9例，其中男3例，女6例，发病年龄15～76岁，平均(36.1±17.2)岁，均符合Chapell Hill血管炎的诊断标准[1]。8例行肾活检病理检查(其中1例2次)。9例均作ANCA和抗肾小球基底膜抗体(Anti-GBM)检测。ANCA采用间接免疫荧光法(IIF法)及酶联免疫吸附法(ELISA法)联合检测，肾脏病理进行光镜(HE、PAS、PASM、Masson染色)、免疫荧光及电镜检查。

　　1.2 治疗方法

　　根据病情轻重，4例采用甲基泼尼松龙(MP)联合环磷酰胺(CTX)冲击治疗，MP 500mg/次，1次/d，连用3次为1个疗程， CTX 15mg/(kg•月)，冲击治疗后均用泼尼松1 mg/(kg•d),根据病情6～8周渐减量，其中3例配合血液透析;3例采用泼尼松1 mg/(kg•d)联合CTX 15mg/kg，1次/d治疗;1例采用泼尼松1 mg/(kg•d)治疗，6个月后因病情加重，再加用CTX冲击和骁悉(MMF)治疗; 1例老年患者单用中等剂量糖皮质激素治疗。

　　1.3 疗效判断[2]

　　完全缓解：强化治疗后主要症状消失，肾功能正常，随访半年无复发;显著缓解：强化治疗后病情好转，肾功能改善，可脱离透析;部分缓解：强化治疗后病情改善，肾功能有所改善，不需透析治疗，随访半年后逐渐转为慢性;无效：强化治疗后不能制止病情进展，需透析。

　　2 结果

　　2.1 临床表现

　　肾脏受累9例(100%)，肺受累5例(55.6%)，咳嗽、咯血3例(33.3%)，肺间质纤维化5例(55.6%)，消化道受累(恶心、呕吐)3例(33.3%)，发热3例(33.3%)，结膜炎1例(11.1%)，乏力6例(66.7%)，皮疹4例(44.4%)，关节痛4例(44.4%)。

　　2.2 实验室检查

　　血沉增快9例，(78.7±13.7)mm/h，占100%;贫血7例，(101.8±14.2)g/L，占77.8%;CRP增高9例，(36.8±23.5)mg/L，占100%;Scr增高5例，(237.9±133.7)μmol/L，占55.6%;24h尿蛋白定量9例，(2.4±2.1)g，占100%;MPO-ANCA(+)6例，1：1000，占66.7%;PR3-ANCA(+)1例，1：1000，占11.1%;Anti-GBM(+)无。

　　2.3 肾脏受累表现

　　(1)肉眼血尿2例，镜下血尿6例;蛋白尿9例;肾功能不全5例;浮肿7例;少尿3例。8例肾活检，病理结果为光镜下局灶节段性肾小球肾炎伴新月体形成3例，系膜增生性肾小球肾炎伴小血管纤维素样坏死2例，新月体性肾小球肾炎1例(该例患者间隔6个月后，因病情加重在外院再次行肾活检病理，病情进展至肾衰竭，有大新月体形成的肾小球约占70%，大部分为纤维性新月体)，1例重叠SLE患者为狼疮性肾炎VI型伴肾小球外小血管纤维素样坏死，1例重叠类风湿关节炎患者为增生硬化性肾炎伴新月体形成。免疫荧光检查发现2例为寡免疫复合物沉积，其余6例为免疫复合物呈颗粒状沉积，其中5例(MPA4例，WG1例)行电镜检查均符合小血管炎表现，4例在毛细血管壁及系膜区见有中少量电子致密物沉积，1例 MPA患者未见电子致密物沉积。

　　2.4 疗效

　　完全缓解3例(33.3%)，显著缓解2例(22.2%)，部分缓解1例(11.1%)，无效3例(33.3%，其中1例因经费原因未继续治疗而死亡);3例咯血基本消失，1例ANCA(MPO)转阴性，4例滴度下降，2例无变化。治疗总有效率66.7%，病死率11.1%

　　3 讨论

　　PSV是以血管壁的炎症和纤维素样坏死为特征的一类疾病，典型的肾脏病理表现为寡免疫复合物沉积型节段性坏死性肾小球肾炎或新月体肾炎。本病可见于各年龄段，以50～60岁最多，男性多于女性[3]。本组以中年为多，且女性多于男性，可能与样本数少有关。近年来，青年甚至少年发病的PSV也屡有报道。

　　ANCA是一种以中性粒细胞和单核细胞胞浆成分为靶抗原的自身抗体，是PSV的特异性血清学工具，并且可以帮助监测病情活动和预测复发[4]。ANCA的主要检测方法有IIF法和ELISA法。IIF法可呈胞浆型(cANCA)和环核型(pANCA);cANCA的主要靶抗原是蛋白酶3(PR3)，pANCA的主要靶抗原是髓过氧化物酶(MPO)。

　　cANCA合并抗PR3抗体阳性或pANCA合并抗MPO抗体的特异性99%[4]。本组7例ANCA阳性者中，6例为pANCA/抗MPO抗体阳性，1例为cANCA/抗PR3抗体阳性，说明ANCA检测对诊断有较高的敏感性和特异性。约10%症状典型的韦格纳肉芽肿和显微镜下型多血管炎患者ANCA始终阴性[5]。但确诊原发性ANCA阴性小血管炎需兼顾ANCA检测方法的灵敏性以及病情活动、治疗等影响因素。王湘玲等[6]对原发性ANCA阴性小血管炎患者均采用IIF法联合ELISA法，在疾病活动期(BVAS)与阳性组差异无显著性，应用大剂量激素和免疫抑制剂之前并在随访中多次行ANCA检测，始终阴性。本组2例病程中ANCA始终阴性，但肾脏病理中见有小血管纤维素样坏死及肾小球新月体形成等典型的小血管炎表现，因此对症状典型的患者结合临床及活检病理结果仍可以确诊，不必片面强调PSV患者ANCA必须阳性。

　　国内少有MPA重叠其他结缔组织病的报道。本组有2例MPA患者分别重叠SLE、RA，此2例患者IIF法及ELISA法检测pANCA/抗MPO抗体均为强阳性，滴度达1：10000(+)，病理上亦有血管炎样表现，其中1例MPA重叠类风湿性关节炎已作报道[7]，目前该例患者仍行维持性血液透析治疗，肾外症状比较稳定。重叠SLE患者病情相对较重，治疗宜更积极，临床上应引起重视。

　　治疗方案的选择需视病情而定。自20世纪80年代以来，MP联合CTX已经成为治疗PSV特别是伴有肾脏损害的首选方法，能够使90%以上的患者临床显著缓解，其中完全缓解率约为75%[8]。有主要脏器活动性受损的重症患者诱导治疗初期可以采用MP冲击治疗，继以口服。本组1例15岁男性MPA患者，起病初第1次肾活检确诊为MPA，肾病理可见小血管纤维素样坏死，40%细胞性新月体形成，因其担心药物的副作用而拒行MP与CTX双冲击治疗，临床症状未能缓解，肾功能进行性减退，于6个月后再次行肾活检时，病理显示大部分肾小球已球性硬化，新月体比例70%，大部分为大型细胞纤维性新月体，毛细血管袢受挤压，再予MP及CTX双冲击治疗(CTX总量达3.4g)，疗效差，肾功能仍进行性损害，后继以MMF 1.5g/d×2个月，仍无效，距第1次肾活检9个月时，Scr达1325μmol/L，且癫痫大发作而转入维持性透析治疗阶段。但也并非所有PSV患者都需行双冲击治疗，本组1例76岁MPA患者确诊时肾组织显示少量小纤维性新月体形成(<25%)，无明显小血管纤维素样坏死及肺出血表现，给予中等剂量激素治疗并渐减量，病情改善，蛋白尿减少，肾功能Scr稳定于200μmol/L左右。吗替麦考酚酯(MMF)是一种新型免疫抑制剂，较CTX能更有效地控制PSV活动，能改善肾功能，但远期疗效还需进一步观察[9];国外报道，给予MMF 1.0～2.0/d，24～52周，ANCA滴度、Scr和伯明翰活动性评分(BVAS)均显著下降，无严重副作用[10]。

　　于峰等[11]发现伴免疫复合物沉积的PSV可能为发病的早期。本组行肾穿刺活检8例中6例也呈现免疫复合物沉积，其中2例重叠SLE、RA患者病情重，治疗效果差，进入ESRD(1例死亡，1例仍在行维持性血透治疗)，但上述治疗对缓解肾外症状有效;另4例经激素加CTX冲击治疗后尿蛋白明显减少，肾功能改善或稳定，说明有免疫复合物沉积者可能处于疾病早期，而2例寡免疫复合物沉积者对治疗反应欠佳，尿蛋白及肾功能经治疗后无改善或进展，提示寡免疫复合物沉积的PSV患者预后差，因此对有免疫复合物沉积者宜及早给予强化治疗。

　　【参考文献】

　　1 王海燕编.肾脏病学.第2版.北京：人民卫生出版社，1996.1341～1344.

　　2 叶任高，陈裕盛，方敬爱.肾脏病诊断与治疗及疗效标准专题讨论纪要.中国中西医结合肾病杂志，2003，4(6)：355～357.

　　3 谌贻璞，卢方平.肾脏血管炎所致急性肾功能衰竭.见：孙世澜主编.肾功能衰竭诊断治疗学.北京：人民军医出版社，2001.209～215.

　　4 Hagen EC, Daha MR, Hemans J, et al. Diagnostic value of standardized assays for anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in idiopathic systemic vascutitis: EC/BCR project for ANCA assay standardization . Kidney Int, 1998,53:743～753.

　　5 Jennette JC, Falk R.Medical progress: small-vessel vasculitis. New Engl J Med,1997,337:1512～1523.

　　6 王湘玲，俞海瑾，倪莉燕，等.原发系统性抗中性粒细胞质抗体阴性小血管炎的临床病理表现.中华风湿病学杂志，2006，10(1)：14～17.

　　7 陈晓莉，李云生，柯颖杰，等.类风湿关节炎合并显微镜下型多血管炎一例.中华肾脏病杂志，2005，21：388.

　　8 赵明辉，陈.小血管炎肾损害.中国实用内科杂志，2006，26(5)：333～336.

　　9 胡伟新，刘春培，谢红浪，等.霉酚酸酯治疗小血管炎肾损害的临床研究.肾脏病与透析肾移植杂志，2005，14(6)：501～507.

　　10 Joy MS， Hogan SL， Jennette JC， et al. A pilot study using 　mycophenolate 　mofetil in relasing or resistant ANCA small vessel vasculitis. Nephrol Dail Transplant，2005，20(12):2725～2732.

　　11 于峰，赵明辉，邹万忠，等.肾脏有免疫复合物的小血管炎的临床病理特点.中华肾脏病杂志，2003，19：219～222.