施普善治疗急性缺血性脑卒中的随机双盲对照研究

　　作者：薛丽霞 孙晓江 作者单位：上海交通大学附属第六人民医院神经内科，上海 200233

　　【摘要】 目的 探讨施普善治疗急性缺血性脑卒中的临床疗效、安全性及其对患者血清钙、镁的影响。方法 采用随机、双盲安慰剂对照研究。40例急性缺血性脑卒中患者随机分为施普善组20例和安慰剂组20例，分别于治疗后14、21和28 d时观察疗效和不良反应，以及入院24 h和治疗10 d时血清钙、镁浓度的变化。结果 两组疗效及总有效率在治疗后28 d时比较有显著差异(分别为P=0.0207，P=0.041);施普善组用药后血清Ca2+、Mg2+浓度较治疗前显著升高(分别为P=0.006，P=0.014);而安慰剂组用药前后血清Ca2+、Mg2+含量均无明显变化(均P>0.05)。结论 施普善能够使缺血性脑卒中患者血清Ca2+、Mg2+含量有所恢复，对改善患者的意识状态、肌力及语言功能方面有一定作用且具有较好的安全性。

　　【关键词】 缺血性脑卒中;施普善;随机对照研究

　　Double-blind and randomized controlled trial of cerebrolysin in the treatment of acute ischemic stroke

　　XUE Li-Xia, SUN Xiao-Jiang.

　　Department of Neurology, the 6th People’s Hospital, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200233, China

　　【Abstract】 Objective To evaluate the efficacy and safety of cerebrolysin in the treatment of acute ischemic stroke and to explore its effect on serum calcium and magnesium. Methods A double-blind and randomized controlled clinical trial was conducted for treating acute ischemic stroke. Forty cases with acute ischemic stroke were randomly assigned to cerebrolysin and placebo groups. Clinical efficacy and adverse reaction were observed on day 14, 21 and 28 after treatment. The changes of serum calcium and magnesium before and after treatment were also studied. Results On day 28 after treatment, there was a statistically significant difference in therapeutic efficacy and total effective rate between the two groups (P=0.020 7，P=0.041, respectively). Serum calcium and magnesium concentration in cerebrolysin group increased significantly between before and after administration (P=0.006, P=0.014, respectively), but there was no significant difference in the placebo group (P>0.05). Conclusions Cerebrolysin is efficacious and safe in the improvement of neurological function of patients with acute ischemic stroke, and can decrease the encephalic injury by increasing the concentration of serum calcium and magnesium.

　　【Key words】 Cerebrolysin; Acute ischemic stroke; Randomised control trial

　　施普善(Cerebrolysin)是脑蛋白经酶水解产生的一种治疗药物，含有水溶性氨基酸和小分子生物活性肽，可以通过血脑屏障进入脑组织内，直接作用于神经细胞〔1〕。有研究证明施普善具有神经生长因子的作用，能够改善血脑屏障，增加葡萄糖的通过率，提高神经细胞氧利用率，降低乳酸性酸中毒，从而减轻神经兴奋毒性损伤，目前作为神经保护药物广泛应用于脑血管病、颅脑外伤、痴呆等多种脑病的治疗。虽然临床上广泛应用，但对其疗效尚存在很大争议，至今未得到认可。缺血性脑卒中脑损伤机制可能与神经元细胞内钙超载和镁降低有关。本文对施普善治疗急性期缺血性脑卒中的疗效及安全性进行评价，并观察其对血清Ca2+、Mg2+的影响。

　　1 对象与方法

　　1.1 研究对象 本研究选择于我院2006年12月至2008年2月期间首次发病且病程12 h内的急性缺血性脑卒中患者40例。其中施普善组20例，男 9例，女11例，年龄54～85岁，平均66.5岁;安慰剂组20例，男10例，女10例，年龄52～87岁，平均68.4岁。两组性别及年龄构成均无显著性差异(P>0.05)，具有可比性。

　　1.2 入选标准 符合全国第四届脑血管病学术会议修订的诊断标准〔2〕，性别不限，年龄在18～85岁，并取得书面知情同意;入组前均经颅脑CT或MRI诊断为急性大脑半球缺血性卒中，且NIH 评分在6～22分之间。排除标准：(1) CT/MRI证实为急性或慢性脑内出血、蛛网膜下腔出血、脑动静脉畸形、脑动脉瘤或脑肿瘤的患者;(2) 有严重的充血性心力衰竭或急性心肌梗死者;(3) 伴有严重的显著缩短预期寿命的系统性疾病;(4) 卒中发作时伴有癫痫和癫痫样发作者;(5) 既往存在可能影响神经病学评估的疾病或状态;(6) 同时使用其他神经保护剂或益智药物治疗;(7) 妊娠及哺乳期妇女。

　　1.3 研究方法 采用随机、双盲、安慰剂平行对照方法。施普善组：施普善30 ml稀释于生理盐水100 ml静脉滴注，1次/d，10 d为1疗程。安慰剂组：给予100 ml生理盐水静脉滴注，1次/d，共计10 d，两者外观及输液瓶标签一样(连续编号)。两组均采用基础卒中治疗，包括溶栓剂、肝素及甘露醇等抗凝及降颅压药物，在治疗过程中可使用镇静药物、抗生素和退热剂。

　　1.4 观察指标 入组患者均于治疗后第14、21和28天观察疗效，同步观察药物不良反应，评定治疗药物副作用量表(TESS)及不良事件记录表。实验室检查包括入院24 h内及治疗结束时(10 d)血常规、尿常规、血脂、肝肾功能、电解质、空腹血糖及心电图。

　　1.5 疗效及安全性评价 疗效评定：(1) 显效：神志由意识障碍转为清醒，肢体运动障碍和失语等主要症状、体征明显改善，智力和反射好转;(2) 有效：意识与肢体障碍、失语等主要症状减轻;(3) 无效：意识障碍、语言和肢体肌力无改善甚至加重，或死亡。总有效率=(显效+好转)例数/总例数×100%。安全性评价：不良反应的发生率=(不良反应例数/总例数)×100%。

　　1.6 统计学处理 采用SPSS11.5统计软件进行分析处理，计量资料以x±s表示，采用t检验，计数资料用率表示，两组疗效的比较采用Wilcoxon秩和检验，有效率的比较采用χ2检验。

　　2 结果

　　2.1 两组临床疗效比较 两组显效和好转的患者比例在治疗后第14、21、28天时逐步上升。施普善组显效和好转的患者比例高于安慰剂组。在治疗后14 d和21 d时，施普善组和安慰剂组疗效比较均无显著性差异(分别为P=0.666 9，P=0.074 7);在治疗后第28天时，两组疗效及总有效率比较均具有显著差异(分别为P=0.020 7，P=0.041)，见表1。

　　表1 两组治疗后临床疗效比较(略)

　　与安慰剂组比较：1)P<0.05

　　2.2 两组不良反应比较 两组患者治疗期间血、尿常规、肝肾功能及心电图均无明显变化，未见过敏症状等明显副作用或不良反应发生。

　　2.3 两组治疗前后血清钙、镁浓度的比较 施普善组治疗后血清Ca2+、Mg2+浓度较治疗前显著升高(P=0.006，P=0.014);而安慰剂组治疗前后血清Ca2+、Mg2+含量未见明显变化(均P>0.05)，见表2。

　　表2 两组治疗前后血清钙、镁浓度比较(略)

　　与同组治疗前比较：1)P<0.05,2)P<0.01

　　3 讨论

　　施普善(原名：脑活素)，是一种含有多种游离氨基酸和分子量在10 000以下低分子肽类物质的水溶液。它具有独特的神经保护和神经营养作用，可直接通过血脑屏障进入神经细胞，促进神经细胞蛋白质合成，提高超氧化物歧化酶(SOD)的活力，增强内源性氧自由基清除系统的功能，有效地阻止和抑制自由基反应和脂质过氧化反应，使神经元的线粒体免受毒性物质的损害;同时加速葡萄糖通过血脑屏障的运转速度，改善脑能量供应及神经递质传递，促进神经元增生和局灶性脑缺血后神经功能的恢复〔3，4〕。目前在临床上已广泛地应用于新生儿缺血缺氧性脑病、老年性痴呆、颅脑外伤后遗症、神经衰弱和婴儿轻度智力迟钝等多种疾病，并获得了不错的治疗效果。

　　虽然施普善在脑血管病的治疗方面应用得较早，但对其临床疗效的评价尚存在很大争议。国内外一些学者通过单独或联合应用施普善治疗脑血管病，发现其疗效可靠，对卒中患者的意识、语言及肢体肌力等功能恢复均有较好的效果〔5，6〕;但也有学者通过临床观察发现其在脑血管疾病治疗中的疗效并不确切，且价格昂贵，不宜作为临床常规治疗药物〔7〕。本研究发现施普善治疗组显效和好转的患者比例随着时间的延长而增加，说明使用施普善治疗能够稳定病情，延缓卒中的进展，有利于患者神经功能的恢复;同时本研究未发现与施普善相关的不良反应，提示该药具有良好的安全性。但与以往的文献报道〔8，9〕不同，我们在治疗后第28天时才观察到其疗效与安慰剂组具有显著差异，这可能是由于脑卒中神经病学上的恢复是一个较为缓慢的过程，不仅决定于卒中的机制和病变部位，而且个体差异性明显。

　　本研究为进一步探讨施普善治疗缺血性脑卒中的可能机制，对患者治疗前后血清钙、镁浓度的变化进行了观察。钙、镁是维持人体组织细胞能量代谢的重要离子，在稳定细胞膜结构和调节细胞内外离子系统中发挥着重要的作用，并在中枢神经系统中具有重要的代谢和调节功能。急性缺血性脑卒中时细胞缺氧缺血，导致能量代谢发生障碍，细胞ATP生成减少，Na+，K+-ATP 酶及Ca2+，Mg2+-ATP 酶活性下降，Ca2+通道开放，细胞外Ca2+顺浓度梯度进入细胞内，而细胞排钙摄镁能力下降，出现细胞内Ca2+大量蓄积，致使血清钙浓度下降。缺血后所致的应激引起体内儿茶酚胺增加，而儿茶酚胺促使体内游离脂肪酸与镁离子螯合形成不易溶解的盐类，使血镁浓度降低;同时继发的脑水肿直接或间接影响下丘脑垂体轴使血液中的促肾上腺皮质激素(ACTH)水平上升，导致肾小管排镁增加，血镁浓度下降。而作为钙的天然拮抗剂，镁可阻断钙内流，缺镁时则进一步加重细胞内钙超载，引起细胞外钙含量降低。同时Ca2+超载又可引起神经细胞一系列病理生理变化，导致神经细胞蛋白质代谢受阻，磷脂酶激活、脂质分解增加、氧自由基大量生成、氧化磷酸化脱耦联致能量产生抑制，促使过多兴奋性氨基酸释放，促使Ca2+进一步内流，最终导致神经元的坏死。可见，急性缺血性脑卒中可使血钙、镁离子浓度降低，而钙、镁浓度的下降反过来又会加重脑缺血，形成恶性循环〔10〕。

　　本研究发现缺血性脑卒中患者在使用施普善治疗后血清钙、镁浓度较治疗前明显升高，这可能与施普善能够通过血脑屏障，直接作用于神经细胞的核酸代谢和蛋白质合成，并影响其呼吸链，发挥抗缺氧的作用，同时激活神经细胞能量代谢，使能量代谢途径恢复正常有关。综上所述，本研究通过观察急性缺血性脑卒中患者应用施普善治疗的临床疗效，及其对患者血清钙镁浓度的影响，认为施普善能够使缺血性卒中患者血清钙、镁含量有所恢复，在改善患者的意识状态、肌力及语言功能等方面具有较好的临床效果。

　　【参考文献】

　　1 Hartbauer M，Hutter-Paier B，Skofitsch G,et al.Antiapoptotic effects of the peptidergic drug cerebrolysin on primary cultures of embryonic chick cortical neurons〔J〕.J Neural Transm，2001;108(4):459-73.

　　2 中华神经科学会.各类脑血管病诊断要点 〔J〕.中华神经科杂志，1996;29(6)：379-80.

　　3 Ren J，Sietsma D，Qiu S,et al.Cerebrolysin enhances functional recovery following focal cerebral infarction in rats〔J〕.Restor Neurol Neurosci，2007;25(1):25-31.

　　4 韩志涛，刘 静，张炳烈，等.施普善对衰老小鼠SOD以及MDA影响的实验研究〔J〕.中国老年学杂志，2004;5(24)：447-8.

　　5 Ladurner G，Kalvach P，Moessler H,et al.Neuroprotective treatment with cerebrolysin in patients with acute stroke:a randomised controlled trial〔J〕.J Neural Transm，2005;112(3):415-28.

　　6 孙志宇，孙中华，周 雪.脑活素普鲁卡因联合治疗急性脑梗死300例〔J〕.临床荟萃，2001;16(14)： 650-1.

　　7 尚丽娜.脑活素及脑组织液的临床疗效评价〔J〕.现代中西医结合杂志，2000;10(10)：929-30.

　　8 洪 震，朱国行，陈海波，等.施普善在缺血性脑卒中急性期的临床疗效研究〔J〕.中华老年心脑血管病杂志，2005;7(5)：331-3.

　　9 王宗学，高旭霞.施普善治疗缺血性脑卒中52例〔J〕.中国临床医生杂志，2008;36(2)：50.

　　10 吴大鸿，王余俊，陈建华，等.急性脑血管病患者血清钙、镁离子含量的变化及其临床意义〔J〕.临床神经病学杂志，2005，18(1)：63-4.