帕金森病神经保护策略

　　作者：张颖 胡林森 韩威 作者单位：吉林大学第一医院神经内科，吉林 长春 130021

　　【关键词】 帕金森病;神经保护

　　帕金森病(PD)是一种常见的中老年人神经系统变性疾病，60岁以上人群的患病率为1 000/10万，并随着增龄而增高，临床以静止性震颤、运动迟缓、肌强直及姿式步态异常为主要特征。PD病因至今未明，可能与年老、环境因素及遗传因素有关。PD的主要病理改变是黑质致密部多巴胺能神经元变性、缺失。在脑内最主要的多巴胺能神经通路是黑质纹状体系统，该系统多巴胺的缺乏可导致锥体外系功能失调，成为用左旋多巴及多巴胺受体激动剂进行多巴胺替代治疗的基础。尽管这些治疗能戏剧化地改善初始症状，但作用通常是短暂的，并且不良的运动及精神反应极大地限制了这种疗法。此外，左旋多巴及其他的抗PD药物均不能阻止疾病的进程及黑质纹状体系统的恶化。因此，迫切需要其他的PD治疗方法。神经保护治疗可被定义为延缓或阻止神经元变性的一种干预，这种干预以防治黑质细胞死亡为目的。本文对PD神经保护策略的现状及前景作一综述。

　　1 单胺氧化酶B抑制剂

　　在哺乳动物组织中存在两种类型的单胺氧化酶 (MAO)，即MAOA和MAOB，它们分别具有不同的底物及特异性的抑制剂。其中MAOB大约构成人类脑组织内MAO活性的80%,并且是MAO在纹状体内的主要形式。在脑内多巴胺可通过MAOB氧化脱氨基而降解，并且在代谢过程中产生大量的氧自由基损伤神经元。此外，MAOB可将1甲基4苯基1,2,3,6四氢吡啶(MPTP)氧化为有毒的1甲基4苯基吡啶(MPP+)，因此，抑制MAOB的活性可减少脑内多巴胺的降解，延长多巴胺的作用时间，减少多巴胺的用量及减轻副作用，保护神经元免受毒性代谢物的损伤〔1〕。

　　司来吉兰(selegiline)最初是由匈牙利科学家作为一种精神能量药物提出的，能不可逆地抑制MAOB。在神经元细胞培养及动物模型，司来吉兰的神经保护作用实质上是多方面的。司来吉兰可能至少通过5种机制阻止神经变性〔2〕：①通过抑制中枢神经系统的MAOB可降低生物胺(主要是多巴胺)正常代谢过程中自由基的形成;②通过升高纹状体及其他脑组织内超氧化物歧化酶和过氧化氢酶，可增加脑组织自由基的清除能力;③作为MAOB抑制的结果，可阻止环境中前毒素的激活;④作为抑制神经末梢摄取的结果，司来吉兰及其代谢物可阻止内源性神经毒素的吸收;⑤可能通过不依赖于其抑制MAOB的机制诱导神经保护及神经元的可塑性，可能涉及抗凋亡分子的表达，神经营养因子及线粒体膜电位的维持。

　　司来吉兰口服吸收好，较易通过血脑屏障。单独服用有轻微作用，可推迟神经功能障碍的出现,延缓致残的发生。与左旋多巴合用时效果更明显，可改善50%～70%患者的症状波动。必须严格控制剂量，否则可能出现高血压危象〔3〕。

　　雷沙吉兰(rasagiline)是与司来吉兰结构相似的炔丙胺相关的复合物;是一种选择性的MAOB不可逆性抑制剂。体外及体内研究证实，作为一种MAOB抑制剂及神经保护药物〔4〕，其作用比司来吉兰活跃10倍，且副作用较轻。目前正处于临床试验阶段。对早期PD病人每天给予1或2 mg雷沙吉兰治疗26 w的Ⅲ期临床研究显示，雷沙吉兰治疗的病人两种剂量均显著改善运动评分及生活质量测量，而安慰剂处理的病人在研究过程中病情恶化〔5〕。这些结果不能用雷沙吉兰单纯的症状作用解释，因而有必要进一步研究雷沙吉兰潜在的神经保护作用。

　　2 多巴胺受体激动剂

　　在PD临床症状出现时黑质多巴胺能神经元的丢失往往已达70%～80%，由于缺少多巴脱羧酶不能将外源性的左旋多巴转变为多巴胺，因此用左旋多巴治疗无效。此外，多巴胺在脑内降解时可产生大量的氧自由基，损伤神经元。多巴胺受体激动剂可直接作用于纹状体多巴胺受体，因而与左旋多巴不同，其疗效不受黑质多巴胺能神经元进行性丢失的影响，并且由于不需要氧化代谢转化，不产生潜在毒性的自由基代谢物。

　　阿普吗啡是一种作用于突触前及突触后的D1/D2受体激动剂。体外及动物实验均提示〔6〕阿普吗啡诱导的神经保护不但归结于多巴胺受体的激动作用而且归结于其清除自由基及铁离子螯合特性。阿普吗啡亦被发现具有抗凋亡及诱导神经生长因子分泌的特性。自20世纪50年代阿普吗啡开始用于治疗PD，由于能导致氮质血症，剧烈的恶心、呕吐及体位性低血压等，使其临床应用受到限制。后来发现口服多巴胺拮抗剂多潘立酮

　　(domperidone，吗叮啉)可抑制其副作用的发生，才使阿普吗啡广泛应用于临床。此药见效快，但作用时间短，国外多采用皮下注射，为了延长作用时间，有人用微量泵进行腹壁皮下注射，对控制PD的运动波动有明显效果，尤其对左旋多巴引起的“开关”现象效果显著，可延长“开”期，减少“关”期，并可减少左旋多巴的用量。也可肌内注射、口服及经皮给药，由于常诱发给药部位皮肤损害，使其应用受到一定限制〔7〕。

　　新近出现了一些新的多巴胺受体激动剂，如普拉克索(pramipexole)。体外及动物研究均提示普拉克索可能保护多巴胺能神经元。普拉克索的双盲随机临床试验尽管研究的时间短及病人例数少，但证实了普拉克索作为一种能修饰多巴胺能神经元变性的潜在的神经保护药物的积极趋势。尽管取得了令人鼓舞的结果，但文献表明给予普拉克索的病人仍出现病情恶化。因此，深入理解各种致病机制谱并决定开始神经保护药物治疗的最佳时间变得尤为重要。

　　3 NMDA受体拮抗剂

　　在基底节谷氨酸能和多巴胺能路径间存在许多相互作用。 由多巴胺提供抑制性输入的神经元也接受来自皮质谷氨酸能神经元的兴奋性输入。PD的僵直部分由前纹状体内NMDA受体的激活或丘脑下核、苍白球内侧段及黑质网状部非NMDA受体激活后产生的〔8〕。因此，在这些部位给予降低谷氨酸能传递的药理学操纵将减少PD的症状。

　　抗病毒药物金刚烷胺(1氨基金刚烷)是一种具有抗PD作用的人工合成的三环胺,最初是作为一种抗病毒药物被引入的。其确切的作用模式还不清 楚，但在药理学剂量内表现为拮抗副交感神经、促进多巴胺的释放及阻止突触前神经末梢对多巴胺的再摄取等。在临床剂量，金刚烷胺被提示有改变突触后受体的功能及拮抗NMDA受体的作用〔9〕。体外及动物实验表明金刚烷胺具有神经保护作用。临床观察亦提示，与左旋多巴合用可降低左旋多巴诱导的运动并发症及具有神经保护作用。单独给予金刚烷胺，大约2/3的病人显示出运动不能、僵直及震颤的改善〔10〕。

　　其他的NMDA受体拮抗剂，如美金刚烷(1氨基3,5二甲基金刚烷)和riluzole(2氨基6三氟甲氧基苯并噻唑)，均具有微弱的非特异性NMDA受体拮抗作用。迄今为止，尚没有特异性的没有副作用的NMDA受体拮抗剂，因此，目前可获得的药物不适用于长期治疗。开发特异性拮抗NMDA受体的药物是今后的研究方向。

　　4 铁螯合剂

　　PD及其他神经变性疾病的一个主要病理改变是在神经元变性部位的铁聚集。许多研究已经显示在PD患者黑质内铁的进行性聚集，特别在黑质致密区的多巴胺能神经元内及路易体的边缘观察到了铁聚集〔11〕。

　　目前蛋白质聚集被认为是神经元变性的一个重要路径。动物实验有力地提示了铁在多巴胺能神经元变性中的重要角色，因而铁螯合剂可能是神经防护的另一种途径，类似于使用D青霉胺螯合肝豆状核变性中蓄积于神经元内的铁和铜,但目前还缺乏铁螯合剂治疗效果的明确的临床证据。在考虑铁螯合剂的临床试验中，需要强调的应当是开发新的、有中心作用的、无毒性的铁螯合剂。不幸的是，铁螯合剂去铁胺不能通过血脑屏障(BBB)。新近研究显示R阿普吗啡和()epigallocatechin3gallate (EGCG)拥有铁螯合特性且能通过BBB〔12〕,因此它们应当被考虑应用于临床。

　　5 抗氧化剂

　　最重要的内源性自由基清除剂是维生素E和抗坏血酸。它们的主要作用是保护生物膜磷脂内敏感的多聚不饱和脂肪酸。在活性氧存在下，维生素E形成一种能被抗坏血酸和谷胱甘肽再循环的稳定基团〔13〕。尽管维生素E在体外具有较强的抗氧化作用，但临床资料没有提供它在PD治疗方面的有力证 据。这可能与使用的剂量小或治疗持续时间短有关，或许使用更大的剂量及更长的治疗时间可能获得阳性结果。

　　类黄酮是在水果、蔬菜及植物饮料中发现的一种多酚家族，是天然的抗氧化剂，吸收后引起血浆抗氧化能力的升高，在体外可抑制低密度脂蛋白氧化的能力〔14〕。体内及体外研究显示多酚类黄酮可能具有神经保护作用，有必要进行进一步的研究以证实这些发现及探索在PD中的作用。

　　茶叶中发现的多酚更普遍地被称作黄酮醇或儿茶酚，构成干燥的绿茶叶可提取固体的30%～40%。茶提取物及茶多酚被报道拥有抗癌症及抗炎症作用。此外，它们显示出抗氧化及铁螯合的特性〔15〕。虽然缺少茶多酚治疗PD的临床实验，但一项最近的流行病学研究显示，PD的危险性降低与每天喝≥2杯的茶水或可乐类饮料有关〔16〕。

　　6 非甾体抗炎药(NSAIDs)

　　对PD病人脑组织的分析显示，病理改变以炎症分子的存在为特征,因而在这一疾病的治疗中应用抗炎药物可能是有效的。环加氧酶(COX)是催化花生四烯酸向前列腺素类化合物转化的第一步。目前已知这种酶至少以两种不同的异构体存在：COX1和COX2。COX2主要在病理情况下表达并通过细胞因子及生长因子而被上调，COX2的诱导能引起放大炎症情况的媒介物的增加。因此，抑制COX2是神经保护治疗的一个机会。混合性COX1/COX2抑制剂阿司匹林，及选择性的COX2抑制剂meloxicam，均被发现部分保护MPTP诱导的小鼠纹状体多巴胺的损耗及阻止黑质致密区TH免疫反应性神经元的丢失〔17〕。

　　此外，其他的COX1/COX2抑制剂如扑热息痛(对乙酰氨基酚)、消炎痛及布洛芬，已被报道在抗MPTP毒性方面无效。关于NSAIDs对神经变性进展的作用还没有长期的研究。因此，需要进一步的研究以澄清NSAIDs在PD治疗方面的潜能。

　　7 神经元的烟碱性乙酰胆碱受体激动剂

　　中枢神经系统烟碱性乙酰胆碱受体是一个配体门控的阳离子通道家族，一般具有五聚体结构，由2个α及3个β亚单位组成，其准确的作用还不清楚。体外研究提示烟碱受体的激活导致乙酰胆碱、多巴胺及其他单胺的释放。最近，体内应用微透析技术研究证实在生理情况下烟碱的刺激导致乙酰胆碱的释放〔18〕。

　　许多研究已经显示，吸烟者有比预期更低的PD发病率，提示尼古丁的保护作用。腹侧中脑神经元细胞培养显示，尼古丁预处理可阻止MPP+诱导的细胞死亡。在动物，尼古丁可促进多巴胺的释放，并阻止与黑质纹状体路径一侧损害及MPTP和6OHDA毒性相关的变性改变〔19〕。尽管有许多研究提示吸烟有助于降低PD的风险，为了证实尼古丁对PD可能的治疗价值，有必要进行更系统的、流行病学及大规模的临床研究。

　　新近，更多的有效的烟碱性乙酰胆碱受体激动剂被发现对烟碱受体具有选择性的亲和力，其中一些被认为是治疗神经变性疾病的潜在候选药物。

　　8 神经营养因子

　　在PD动物模型中研究最多的神经营养因子是GDNF。在灵长类动物的PD模型〔20〕，通过慢病毒载体GDN的投放显示可逆转功能缺失及完全阻止黑质纹状体神经变性。最近，GDNF被发现介导细胞的可塑性，如在衰老的及PD的非人类灵长类动物实验中,GDNF可诱导纹状体内TH免疫反应阳性的多巴胺能神经终末增加。

　　尽管有这些令人鼓舞的结果，但PD病人的临床试验显示，每月脑室内注射GDNF没有有益的结果，病人反而经历了严重的副作用。因此，应该探索可替代的投放方法。在新近的Ⅰ期临床试验，GDNF被直接投放至5例PD病人的壳核，1年后症状显著改善及18个月后壳核多巴胺储存增加。基于实验室和临床数据，PD的GDNF治疗似乎是一个有前景的方法。

　　9 神经保护策略前景

　　新提出的神经保护药物有：①抗凋亡药物：文献表明线粒体，钙通道及半胱氨酸精氨酸蛋白酶(caspase)均可作为潜在的神经保护作用治疗靶点〔21〕;关于抗凋亡药物应用的一个主要问题是BBB通透性及组织的选择性，不但要保持适当的浓度，而且要避免干扰生理性的程序性细胞死亡,因此，有待于进一步权衡利弊。②大麻醇：尽管体外及动物实验表明，大麻醇具有神经保护作用〔22〕，但在PD中的神经保护能力还没有在人类进行研究;③methylenedioxymethamphetamine (MDMA,Ecstasy)：研究显示单独给予MDMA引起大鼠纹状体多巴胺释放的增加〔23〕。英国一组科学家正在研究不用多巴胺治疗PD的方法，他们的理论涉及5羟色胺，而脑组织中MDMA的主要作用是从神经末梢释放大量的5羟色胺。MDMA的副作用很少是致死性的，但能引起记忆中断及抑郁，对PD病人可能尤为有害。科学家们面临的挑战是发现具有MDMA作用而无任何伴随危险的药物;④一氧化氮合酶(NOS)抑制剂：体外及动物模型显示针对不同的NOS异构体的几个非选择性及选择性抑制剂的神经保护作用〔24〕，在人类有待于进一步研究;⑤多种药物(鸡尾酒)神经保护疗法：研究表明PD中的多巴胺能神经变性似乎启动了一系列单一的神经保护药物所不能阻止的复杂事件，这可能是目前为止有限数量的神经保护药物没能显示有意义的结果的一个原因。因此，对级联事件中的多个环节进行干预的多药疗法可能具有神经保护作用。

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