不同时间窗低分子肝素对脑梗死患者甲襞微循环的影响

　　作者：刘开祥 俸军林 蒋静子 曾爱源 吴岚 陈素珍 林剑锋 作者单位：桂林医学院附属医院神经内科，广西 桂林 541001

　　【摘要】 目的 观察低分子肝素(LMWH)在不同时间窗对脑梗死(CI)患者甲襞微循环的影响及疗效。方法 按起病至治疗开始时间分为<24 h组、24～48 h组、49 h～7 d组。3组患者均使用LMWH 5000抗XaIU腹壁皮下注射，2次/d，共7 d，于治疗前、治疗后第8天检查甲襞微循环，并进行神经功能缺损程度评分和疗效评定。结果 与治疗前比较，3组患者治疗后甲襞微循环总分均明显下降(P<0.05或P<0.01)，尤以<24 h组为著，但3组治疗前后差值比较无显著差异;3组患者治疗后的神经功能缺损评分均降低(P<0.05)，治疗前后神经功能缺损评分差值比较有显著差异(P<0.05)，<24 h组大于49 h～7 d组(P<0.01)。结论 LMWH在不同时间窗均可改善CI患者的微循环状态和神经功能缺损程度，其疗效以24 h内为佳。

　　【关键词】 时间窗;低分子肝素;脑梗死;甲襞微循环

　　基金项目：广西科技厅自然基金资助(桂科字0249019)

　　Effectiveness of different therapeutic time window of low-molecular-weight heparin on nailfold microcirculation in patients with cerebral infarction

　　LIU Kai-Xiang，FENG Jun-Lin，Jiang Jing-Zi, et al.

　　Department of Neurology, the Affiliated Hospital of Guilin Medical College, Guilin 541001, Guangxi, China

　　【Abstract】 Objective To observe the curative effect and impact on nailfold microcirculation of different therapeutic time window of low-molecular-weight heparin (LMWH) in patients with cerebral infarction (CI). Methods According to the therapeutic time, all CI patients were randomly divided into <24 h, 24～48 h group, and 49 h～7 d groups. All groups received LMWH 5000 anti-factor XaIU twice daily through subcutaneous injection for 7 d. The nailfold microcirculations of 3 groups were checked before and the 8th day after treatment, and neurologic impairment score and effectiveness were evaluated at the same time. Results In all of 3 groups, especially in <24 h group, the nailfold microcirculation scores of post-treatment were significantly decreased than those of pretherapy (P<0.05 or P<0.01), but the difference among 3 groups was not significant. The neurologic impairment scores of post-treatment in 3 groups were significantly decreased than those of pretherapy (P<0.05), the difference among 3 groups was significant, and that of <24 h group was significantly higher than that of 49 h～7 d group (P<0.01). Conclusions Administration of LMWH in different time window could effectively improve microcirculation state, neurologic impairment of CI patients, and its curative effect is best to be administered within 24 h.

　　【Key words】 Time window; Low-molecular-weight heparin; Cerebral infarction; Nail fold microcirculation

　　目前，时间窗内(6 h以内)的脑梗死(CI)早期溶栓治疗已获得广泛认同，但对于超过时间窗的CI患者的溶栓、抗凝和降纤治疗则有待进一步研究。低分子肝素(LMWH)具有抗凝、抗血栓和改善微循环作用，可用于治疗血栓性疾病;近几年关于LMWH治疗超早期CI的报道较多，但其对微循环的影响，尤其是超早期后的报道甚少，有关其使用时间窗、剂量、疗效和作用机制，国内外学者意见不一致〔1〕。本研究通过观察LMWH在不同时间窗对CI患者甲襞微循环的影响和临床疗效，进一步探讨其作用机制及临床疗效。

　　1 资料与方法

　　1.1 研究对象

　　1.1.1 入组和排除标准 入组标准：①诊断明确，有局灶性神经功能缺失体征;②初次发病或既往有卒中史但无明显后遗症;③无明显意识障碍，能配合甲襞微循环检查。排除标准：①有心、肝、肾等重要脏器功能损害，②近半年内有出血病史或外伤、手术史，③有出血倾向或血小板计数不足60×109L-1，④血压持续高于200/110 mmHg，⑤头颅CT示大面积梗死并梗死灶内出血。

　　1.1.2 患者的一般情况及分组 入组的90例CI患者为我院住院患者，其诊断均符合1995年全国第四届脑血管病学术会议制订的标准，并经CT或MRI证实，按起病至治疗开始时间分为<24 h组、24～48 h组、49 h～7 d组。最初入组的CI患者共90例，<24 h组有4例中途退出(1例因消化道出血，3例因其他非治疗性原因退出)，24～48 h组有3例中途退出(1例因消化道出血，2例因其他非治疗性原因退出)，49 h～7 d组有1例因非治疗性原因中途退出，故实际完成观察的病例数为82例。<24 h组：男17例，女9例，年龄58～85〔平均(69.50±6.75)〕岁;24～48 h组：男16例，女11例，年龄50～82〔平均(69.04±8.93)〕岁;49 h～7 d组：男14例，女15例，年龄47～81〔平均(69.75±1.81)〕岁。3组患者的性别和年龄构成对比无显著差异(P>0.05)。

　　1.2 治疗方法 3组患者均使用LMWH(江苏江山制药有限公司生产)5000抗XaIU腹壁皮下注射，2次/d，共7 d。3组患者入院后根据病情使用脱水药、脑代谢药，并配合理疗和功能训练，不使用其他抗凝药和溶栓、降纤、扩管药。

　　1.3 甲襞微循环检查 3组患者分别于LMWH治疗前和治疗后第8天用无锡医疗光学仪器厂生产的XG-8C型微循环检测仪测定甲襞微循环，早上8～10点于18℃～25℃检查室内休息20 min后按常规观察左手无名指甲襞微循环16项指标，用田氏加权积分法〔2〕评定。

　　1.4 病情观察和疗效评定 ①3组患者治疗前、治疗后第8天根据1995年全国第四届脑血管学术会议通过的“脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准”与“临床疗效评定标准”〔3〕进行神经功能缺损程度评分和疗效评定。基本治愈：病残程度恢复为0级，神经功能缺损评分减少91%～100%;显著进步：病残1～3级，神经功能缺损评分减少46%～90%;进步：任一肢体肌力提高1级，神经功能缺损评分减少18%～45%;无效为肌力无改善，神经功能缺损评分减少17%以下。显效率包括基本痊愈与显著进步，总有效率包括基本痊愈、显著进步及进步。②治疗前及治疗后检测血小板计数、凝血酶原时间、纤维蛋白原定量等凝血功能指标。③治疗期间定期复查头颅CT，并观察其他部位出血及并发症发生情况。

　　1.5 统计学处理 使用SPSS for windows 12.0统计软件进行t检验(或近似t检验)、方差分析及χ2检验。

　　2 结果

　　2.1 3组治疗前后甲襞微循环总分比较 与治疗前比较，3组患者治疗后甲襞微循环总分均明显下降(P<0.05或P<0.01)，尤以<24 h组为著，但3组治疗前后差值比较差异没有统计学意义，见表1。

　　2.2 3组治疗前后神经功能缺损评分比较 与治疗前比较，3组患者的神经功能缺损评分均降低(P<0.05)。3组治疗前后神经功能缺损评分差值比较差异显著(P<0.05)，<24 h组大于49 h～7 d组(P<0.01)，见表2。

　　表1 3组治疗前后甲襞微循环总分比较(略)

　　与治疗前比较：1)P<0.05，2)P<0.01

　　表2 3组治疗前后神经功能缺损评分比较(略)

　　与治疗前比较：1)P<0.05;与49 h～7 d组比较：2)P<0.01

　　3 讨论

　　急性CI患者凝血、抗凝失衡，纤溶活性降低和/或抗纤溶水平升高，是影响CI患者预后的重要危险因素。抗凝治疗是治疗CI的有效方法之一，多采用肝素和肝素类似物。根据现有的资料，Daffertshofer〔4〕对肝素在急性CI中的抗凝治疗进行了分析和评估，从死亡率和功能恢复等方面来看，尽管很多临床研究得出结论在急性CI中应用肝素并没有统计学意义上的益处，但德国、美国和加拿大等国的临床医生仍然根据具体情况选用不同剂量的肝素来改善预后和预防血栓。

　　LMWH具有半衰期长，抗Xa因子作用强，出血倾向小，投药方便，不用监测等优点，已取代普通肝素而被临床广泛应用。章蕴毅等〔5〕实验结果表明，LMWH能显著延长纤维蛋白血栓形成时间，显著减少血栓的干湿重量和减少血栓长度。

　　LMWH的抗血栓作用主要是通过：①抑制凝血因子Xa及纤维蛋白原的活性，②改善血液黏度、降低纤维蛋白的浓度及血细胞比容，③通过与血管内膜结合，促进内源性氨基多糖的释放，后者有较强的抗血栓作用，从而抑制血栓的扩展，促进血栓溶解、血管再通及改善侧支循环，增加脑血流量，防止缺血半暗区不可逆的细胞损伤。临床研究亦证实LMWH治疗可改善CI患者的预后，提高生活质量，降低致残率和病死率〔6，7〕。国外的动物研究〔8，9〕表明，标准非出血剂量的LMWH能够在很宽的治疗窗内减轻缺血性脑损伤，减小梗死面积，改善感觉运动功能，除了它的抗凝作用，LMWH的其他作用也参与了局部缺血的神经保护作用。

　　有关CI的病理生理机制，还有许多尚未明了。各种原因引起的动脉壁损伤，病变处表面粗糙不平，血管弹性减弱及管腔狭窄，当血流通过时血小板容易在这些内壁处黏集而破裂，释放出促凝血物质血小板因子，引起微循环障碍。甲襞微循环变化为全身微循环变化的一部分，研究证实CI急性期存在明显的甲襞微循环障碍，具体表现为：管襻减少，清晰度降低，输入枝变细，交叉畸形增多;有明显渗出或出血，血流缓慢多呈粒流、粒缓流、停滞等改变〔10〕。其他研究证实，LMWH能改善CI患者的血液流变学指标和局部脑血流量，降低抗磷脂抗体指标，促进组织型纤溶酶原激活物的释放，缩小梗死灶体积，促进患者神经功能缺损的恢复〔11，12〕。

　　本研究资料提示LMWH可改善不同时间窗CI患者的微循环状态，改善患者的神经功能。它可能是通过改善半暗区微循环，抑制CI的病理过程，从而改善预后。

　　【参考文献】

　　1 吕传真，郑惠民,董 强，等.LMWH治疗急性脑梗死——前瞻性多中心随机对照临床研究〔J〕.中国处方药，2004;26(5):51-3.

　　2 田 牛,单 毅，柳大昌，等.临床微循环〔M〕.上册.北京:北京军事科学出版社，1998:28-31.

　　3 (中华医学会)全国第四届脑血管病学术会议.脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准(1995)〔J〕.中华神经科杂志，1996;29(6):381-2.

　　4 Daffertshofer M，Grips E，Dempfle CE,et al.Heparin during acute ischemic stroke.Present data and clinical situation〔J〕.Nervenarzt，2003;74(4):307-19.

　　5 章蕴毅，李佩芬，陈滨凌，等.相对低分子质量肝素对大鼠的抗凝血作用〔J〕.中国临床药学杂志，2001;10 (4):229-31.

　　6 Kay R，Wong KS，Yu YL,et al.Low-molecular-weight heparin for the treatment of acute ischemic stroke〔J〕.N Engl J Med，1995;333(24):1588-93.

　　7 李国成，蒋亚斌.低分子肝素改善急性脑梗死患者运动功能的系统评价〔J〕.中国临床康复，2004;8(31)：6840-2.

　　8 Mary V，Wahl F，Uzan A,et al.Enoxaparin in experimental stroke：neuroprotection and therapeutic window of opportunity〔J〕.Stroke，2001;32(4):993-9.

　　9 Quartermain D，Li Y，Jonas S.Enoxaparin，a low molecular weight heparin decreases infarct size and improves sensorimotor function in a rat model of focal cerebral ischemia〔J〕.Neurosci Lett，2000;288(2):155-8.

　　10 顾承志，赵晓辉，黄志东，等.“抗帕颗粒”对脑梗死患者血液流变性及甲襞微循环的影响〔J〕.中国微循环，2003;7(5)：324-5.

　　11 臧暑雨，陈芷若，李作汉.低分子肝素治疗脑梗死用药时间、疗效和安全性的多中心前瞻性研究〔J〕.中国临床康复，2003;7(22):3092-3.

　　12 Dormaondy JA.Influence of blood cells and blood flow on venous enendothelium〔J〕.Int Angiol,1996;15(2):119.