颈椎后纵韧带骨化症发病机制的研究进展

作者：刘键 李正伟 白云深    作者单位：(吉林大学第二医院，吉林 长春 130041)

【关键词】  颈椎;后纵韧带骨化;发病机制

后纵韧带起自第2颈椎,沿诸椎体后面抵于骶管，其分为两层,浅层为一坚强韧带,自颅底垂直下行,在侧方延伸达椎间孔;深层呈齿状,锥体钩椎关节的关节囊一些纤维即始于此层〔1〕。随着年龄增长,在众多因素作用下,后纵韧带组织中新生异位骨结构形成而逐渐发生骨化，导致椎管、椎间孔狭窄,压迫脊髓、神经根,临床上出现脊髓损害症状及神经根刺激症状,即为后纵韧带骨化症(ossification of posterior longitudinal ligament,OPLL)。OPLL是一种病因尚未明确的病理现象，据统计，脊柱后纵韧带骨化中，70%发生于颈椎，胸椎仅占15%，国内外未发现有发生于腰椎的报道。颈椎OPLL症是脊髓病的主要病因之一〔2〕，其预后差异很大，症状从一直处于无症状的稳定状态到短时间内出现四肢瘫痪〔3〕。颈椎OPLL的发生有系统因素和局部因素,系统因素包括年龄、饮食、糖或钙代谢异常、激素功能障碍和基因等;局部因素包括椎间盘退变、椎体不稳和解剖位置等。国内外文献对OPLL的发病机制目前尚无统一认识,多数学者认为是脊柱退行性改变。本文就后纵韧带骨化发病机制的研究进展作一综述。

　　1 糖代谢相关物质的作用

　　尽管颈椎OPLL患者一些常规实验室检查如血常规、血清蛋白、血钙磷、碱性磷酸酶、C反应蛋白、血沉和类风湿因子均可在正常范围内,但约1/10的病例患有隐性糖尿病。Shingyochi等〔4〕对4 802例OPLL患者的口服葡萄糖耐受实验发现:“肥胖与葡萄糖不耐受”是OPLL的危险因素。临床上也发现OPLL患者多数具有颈短、体形肥胖,且葡萄糖耐量实验部分轻度异常等特征〔5〕。推测可能与葡萄糖代谢异常有关,但尚无确切依据证实。

　　2 骨代谢相关物质的作用

　　颈椎OPLL患者中非胰岛素依赖型糖尿病、甲状旁腺激素(PTH)低下症、肥胖症、胰岛素过多症和钙代谢异常等疾病的发病率较高,人体骨代谢相关物质如激素、酶、生长因子和维生素可能与颈椎OPLL的发生有某种联系。

　　Ishida等〔6〕对人后纵韧带细胞进行体外培养，结果发现,颈椎OPLL患者后纵韧带非骨化区细胞中甲状旁腺激素(PTH)、前列腺素E(PTE)、降钙素增加,碱性磷酸酶(ALP)活性加强，cAMP合成增多,且对1,25二羟维生素D〔1,25(OH)2 VitD3〕反应增强，说明后纵韧带细胞的增生和分化受到甲状旁腺激素、前列腺素E、降钙素、碱性磷酸酶、cAMP、1,25二羟维生素D3等骨相关激素的调控。Matsui等〔7〕使用Sandwich酶联免疫吸收法测定颈椎OPLL患者的血清I型原骨胶原缩氨酸(PICP)和骨钙素(osteocalcin)的浓度,发现血清I型PICP和骨钙素浓度显著升高,并随颈椎后纵韧带骨化的进展程度而增加。降钙素(CT)主要生物学作用是抑制骨吸收,Kawa等〔8〕通过对TWY大鼠及ICR大鼠应用降钙素刺激研究发现，降钙素可以抑制骨吸收,同时抑制骨膜成骨活动,表明降钙素对OPLL患者可能具有治疗作用。

　　近年来，对各种生长因子在颈椎OPLL发病机制中的作用也进行了研究，颈椎OPLL患者中血清VitA结合蛋白水平较高,骨形态生成蛋白(BMP2)、转型生长因子β(TGFβ)、胰岛素样生长因子I(IGFI)在颈椎OPLL患者血清水平均较正常人高，可刺激骨母细胞DNA的合成，使前胶原蛋白合成增加,在颈椎OPLL患者的后纵韧带细胞中选择性诱导成骨分化,上述各因子在后纵韧带细胞受体数目增多〔9，12，14，15〕。在肢端肥大症患者中，颈椎OPLL的高发病率提示生长激素的作用。Ikegawa等〔9〕对OPLL患者及对照者的血浆生长激素相关蛋白进行测量,发现OPLL组的血浆生长激素相关蛋白水平显著高于对照组,但两组在血浆生长激素、胰岛素样生长因子1(IGF1)和因子2(IGF2)上无统计学差异。生长激素相关蛋白可反映组织中生长激素受体的数量,此实验提示OPLL患者的生长激素受体数量较大。Morisu〔10〕研究饮食对血清性激素水平及对脊柱韧带骨化的影响，结果表明豆类等高植物蛋白饮食和高盐饮食均可导致性激素失衡和后纵韧带组织学上的改变,这些因素可能在后纵韧带骨化中起一定作用。Wada等〔11〕用放射免疫法测定颈椎OPLL患者和对照组血清中雌激素(雌二醇E2、雌三醇E3)的总体水平，结果表明,颈椎OPLL患者血清总雌激素水平显著高于对照组,并随韧带骨化程度的增高而增高。Inaba等〔12〕对颈椎OPLL患者的韧带组织中转型生长因子β(TGFβ)进行免疫组化分析,结果提示转型生长因子β在后纵韧带骨化中有促进作用。Yonemori等〔13〕通过免疫组化测定发现,与对照组相比,OPLL患者的骨形态发生蛋白受体(BMPs)和活化素受体表达明显增加,说明骨形态发生蛋白和活化素与颈椎OPLL的发病机制有关。Goto等〔14〕研究颈椎OPLL患者IGF1的分布表明，在颈椎OPLL患者后纵韧带中IGF1的表达占据主要地位,后纵韧带骨化过程与IGF1有关。Kodama等〔15〕在研究中测定颈椎OPLL患者的血清维生素A和相关蛋白的浓度,并与正常个体相比较，发现60岁以上和混合型颈椎OPLL女性患者的血清维生素A相关蛋白浓度明显增高。若同时合并有先天性弥漫性骨肥大症患者,男女患者血清维生素A相关蛋白浓度均增高,女性患者血清维生素A升高，提示维生素A可能与颈椎OPLL的发生有关。纤维甘露素是一种与多种细胞活性包括骨组织的生成有关的糖蛋白,由内皮细胞和肝实质细胞合成分泌,可在不同的组织中储存。Miyamoto等〔16〕采用免疫浊度分析法连续测定后纵韧带骨化或黄韧带骨化患者和对照者的血浆纤维甘露素浓度,结果表明韧带骨化患者的纤维甘露素浓度明显高于对照者,与内分泌系统异常无关。

　　3 遗传基因、种族、地域等因素的作用

　　颈椎OPLL在亚洲发病率较高,而非洲地区、欧美国家则少见,黄种人发病率高,日本常见,有明显的地域性和种族性。根据日本公共健康福利部的调查，有颈椎OPLL病史的家庭直系家属的发病率为23%，其他亲属间发病率为22%，是一般人群发病率的6倍。Terayama采用脊柱X线片对有后纵韧带骨化病史的家庭的成员进行家谱分析，发现患者的双亲、同胞患有OPLL分别为26.25%和28.89%，并认为这种情况和常染色体显性遗传相符合。随后Hamanishi等〔17〕对OPLL患者进行家谱调查发现，有3个家系中同胞兄弟之间同时患有OPLL,1个家系父亲患有OPLL,而女儿不患病,另外2个家系父辈是表兄关系。由此,认为OPLL遗传方式应为常染色体隐性遗传。Sakou等〔18〕研究颈椎OPLL人白细胞抗原(HLA)单倍体的出现频率,发现出现双HLA单倍体的兄弟姐妹中56%患有颈椎OPLL,而出现一个HLA单倍体的无一人患病。目前Matsunaga等〔19〕对此进一步研究证明，带有较多HLA单倍体的兄弟姐妹中本病的发病率较高，子代同胞具有2个相同条带HLA单倍型和具有一个相同条带HLA单倍型患OPLL分别为53%及24%，无相同条带的子代同胞患OPLL不超过5%，研究表明，决定人类OPLL的遗传基因可能存在于HLA复合体上或靠近HLA复合体。Koga等〔20〕研究证明OPLL致病基因位于靠近HLA复合体第6号染色体上，Okawa等〔21〕研究也发现TWY大鼠的OPLL表型是由于NAPPS基因无意义突变造成的,这个基因编码焦磷酸酶,从而调节软组织的钙化和骨矿物质的沉积。焦磷酸酶分解抑制矿化无机焦磷酸盐,在后纵韧带处加速了骨形成而导致OPLL。同样,随着分子生物学技术的发展,Mumasawa等〔22〕发现OPLL 遗传基因靠近RXRβ或COLL A2 区域(RXRβ为视网膜Xβ受体的基因,由10个外显子组成螺距为612kB;COLL A2为胶原蛋白的基因)。Kamiya等〔23〕用等位基因特异性聚合酶链反应法确定日本人(46例OPLL患者和273例对照人群)的TGFβ1基因型，研究表明T869→C基因型与颈椎后纵韧带骨化症的发生有密切关系。多因素回归分析表明，颈椎OPLL患者C等位基因出现几率显著高于对照组。因此TGFβ1、T869→C基因型可预示颈椎OPLL的发生，C等位基因是后纵韧带骨化的易感因子,而且与高骨密度有关。TGFβ1基因型可能对防止颈椎OPLL的发生起重要作用。

　　4 动力性因素的作用

　　动力性因素在OPLL的发病及发展过程中同样有重要的作用。Matsunaga等〔3〕研究发现，后纵韧带骨化块的进展与椎间盘异常应力分布密切相关，骨化块进展通常发生在后纵韧带拉伸作用下的椎间盘变形区。在骨化形成过程中，非骨化部位出现的更显著的不稳有加重脊髓损伤的倾向。Onari等〔24〕对30例有脊髓病症状的颈椎OPLL患者采用前路短节段融合而不作减压治疗，并进行长期的临床和放射影像学随访研究，术后平均随访时间14.7年，临床结果按Okamoto分类法评价，16例效果满意，8例良好，5例无改善，1例恶化。据此，他们认为颈椎不稳引起的动态因素与OPLL患者脊髓病的发病密切相关，应用不行椎管减压的单纯颈前路椎间融合术以消除动力性因素的作用，同样可以取得满意的疗效。Matsunaga等〔3〕测量颈椎OPLL患者颈椎屈伸范围后发现，屈伸范围平均34°者，虽然椎管狭窄严重，却无脊髓病症状;相反，活动范围平均为71°者，虽然椎管仅轻度狭窄，却出现脊髓病症状，且症状有加重趋势，证明动力性因素对OPLL的发生和恶化有重要意义。

　　5 创伤及颈椎退变因素的作用

　　目前，创伤因素在颈椎OPLL发病及发展过程中的作用尚存在争议。Matsunaga等〔3〕认为，单纯创伤因素不足以解释颈椎OPLL的发病和加重，而Mercer等〔25〕认为后纵韧带的深层与椎体骨膜相附着,并具有骨膜自发成骨作用。颈椎的解剖特征使颈椎易受创伤及退变,长期劳损加速退变,外力作用下可造成纤维环破裂和髓核突出,椎间隙狭窄,椎间各种韧带和小关节关节囊松弛等变化。由于椎体间失稳,牵拉附着于椎体上的纤维环或周围韧带,引起骨膜下出血,血肿渗入后纵韧带下钙化或骨化则形成OPLL。Fujimura等〔26〕在研究轻微创伤对颈椎OPLL的影响认为，单纯创伤可引起颈椎OPLL患者出现脊髓病，或使原有脊髓病症状加重。创伤对不同类型颈椎OPLL患者的影响程度不同，节段型、混合型和局灶型颈椎OPLL患者颈椎活动范围比连续型OPLL患者明显增大，损伤后神经功能的加重主要与动力因素有关;连续型OPLL患者创伤对其神经功能影响较小，而与骨化块静态压迫直接相关。

　　有些学者认为颈椎OPLL不仅是后纵韧带本身所发生的病理,有时可能是颈椎退变后增生的骨赘波及后纵韧带所致。Epstein〔27〕研究发现，脊髓、神经根受压的患者病因为进展型颈椎退变合并萌芽型后纵韧带骨化，与典型后纵韧带骨化的区别在于MRI和CT上可见肥厚的后纵韧带中有节段性标点样骨化钙化灶。这种早期后纵韧带骨化常与进展型颈椎退变结合在一起，说明后纵韧带骨化可能由颈椎退变所致。

　　总之,颈椎OPLL的发病机制较为复杂,是系统因素和局部因素综合作用的结果。通常颈椎OPLL在C2以下发生,有局限一个椎体的节段型,累及数个椎体的连续型,也有两个合并存在的混合型。尽管颈椎OPLL 的发病机制目前尚不明确,但研究表明连续型、混合型的OPLL全身因素诸如糖代谢紊乱、激素生长因子调控失常、骨代谢、骨发生异常等起重要作用,其中遗传因素尤其值得重视，而对于局限型OPLL颈椎创伤及椎体退变起主要作用。

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