儿童神经系统遗传代谢病临床及影像学特点

遗传代谢病(inborn metabolic diseases,IMD)多属常染色体隐性遗传，是因体内代谢相关酶、相关受体、载体等发生遗传缺陷，导致机体的生化反应和代谢出现异常，反应底物或者中间代谢产物在体内大量蓄积而引起一系列临床症状的一类疾病。遗传代谢病的发生率大约为40/100 000,80%以神经系统症状首发川。本病临床表现个体差异很大，可以自胎儿期到成年各个时期发病，如不能及时诊断、合理治疗，死亡率很高，存活者常遗留严重神经系统损害:但由于缺乏特异性症状与体征，遗传代谢病常常被漏诊或误诊。中国医科大学盛京医院儿科神经门诊和住院部自2011年1月至8月共确诊7例遗传代谢病患儿，现将其诊治过程回顾性分析如下。

资料与方法

一、研究对象对中国医科大学盛京医院儿科神经门诊和住院部自2011年1月至8月收治的100例可疑遗传代谢病患儿进行筛查，所有患儿均因惊厥、智力低下、精神运动障碍、频繁呕吐、行为异常、对称的肢体瘫或者多发性神经病为主要症状，经头颅磁共振、头部CT、动态脑电图及脑脊液等检查除外小儿神经系统常见疾病。最终确诊7例，其中男4例，女3例;年龄2月-9岁，平均3.6岁。

二、研究方法

1.标本收集与保存:留取患儿晨尿10 mL，采取空腹12h血2 mL。如不能当日检测尽快放置一35 0C保存备用。

2.方法:人院行血尿便常规、肝肾功能、心肌酶谱、电解质、血糖、血气离子分析、血氨及血乳酸、动态脑电图或脑电图、头颅磁共振及头部CT等检查。血尿应用气相色谱一质谱联用仪(GC/MS)分析。

3.诊断依据:例1肉碱棕搁酚转移姆i缺乏症患者显示血游离肉碱及多种酞基肉碱增高，多种短、中链醋酞肉碱水平升高，组氨酸、苏氨酸、鸟氨酸水平轻度升高。例2,3甲基丙二酸血症患者显示尿甲基丙二酸、甲基构椽酸异常增高，血丙酞肉碱、丙酞肉碱及乙酞肉碱比值轻度增高。例4,5,6戊二酸血症I型患者显示尿戊二酸、2-轻基戊二酸及3-经基戊二酸均显著升高，血中戊二酞肉碱水平升高，游离肉碱水平降低。例7尿素循环障碍患者显示血鸟氨酸升高，尿中尿及乳清酸明显升高。

4.治疗:人院后给予降颅压、保肝、降酶、降氨及营养脑细胞等治疗，确诊后给予低蛋白饮食、降颅压、保肝、降酶、降氨、口服维生素B12、精氨酸等对症治疗。随访至2012年初，1例死亡，其余患儿症状缓解，目前仍积极治疗中。

结果

一、7例神经系统遗传代谢病患儿临床表现

7例患儿中戊二酸血症I型3例，甲基丙二酸血症2例，尿素循环障碍1例，肉碱棕搁酞转移酶I缺乏症1例。患儿临床表现见表1.

二、7例神经系统遗传代谢病患儿磁共振影像学特点

例1双侧大脑半球脑实质萎缩，脑室、脑沟及脑池扩大增宽，阱服体发育不良(图lA,1B)。例2左侧海马沟增宽。例3双侧额顶叶脑白质呈弥漫性长T1长T2信号影，提示双额顶叶脑白质弥漫水肿(图1C)。例4双侧额顶颖部脑外积液，双侧基底节区见等T1，稍长T2信号影，弥散加权呈大片高信号(图1D,lE)。例5双侧脑外间隙增宽，双侧颗极见囊状长Tl长T2信号影，提示硬膜下积液，双侧基底节区见条状长T1长T2信号影。例6双侧额顶颖部脑外间隙增宽，以双侧颗部为主，提示硬膜下积液。例7双额顶颖叶见大片对称性长Tl,T2信号影，双侧脑室后角旁可见多个灶状T2高信号，T2W1左侧乳突炎性高信号(图1F).

三、7例神经系统遗传代谢病患儿脑电图特点

例1双半球s波，右枕区棘慢波灶伴双半球爆发棘慢波。例2左颗叶棘慢波。例5双半球a波。例7阵发性高波幅8波。四、其他辅助检查结果例1肝功异常，心肌异常。例3贫血，肝功异常。例5肝功异常。例7肝功异常、高氨血症。

讨论

遗传代谢病的种类繁多，临床表现复杂多样，且缺乏特异性，常因发病年龄、临床严重程度以及遗传方式的不同而存在不同亚型，临床诊断极为困难[2]0神经系统遗传代谢病占全身性遗传代谢病的80%,主要侵犯中枢或周围神经系统。癫痈是神经系统遗传代谢病的常见表现之一，造成惊厥发作的机制复杂，可能是能量缺乏、毒性产物堆积、兴奋性与抑制性神经递质分泌发生紊乱等各种因素混杂的结果[3]。

一、儿童神经系统遗传代谢病主要临床表现

(1)肉碱棕搁酞转移酶I缺乏症。该病临床表现常见肌无力、肌张力低下、喂养困难、智力发育落后，部分患儿合并肝功能损害、代谢性酸中毒、二竣基酸尿症、高氨血症，甚至以Reye综合征样形式发病[4]。本组例1患儿临床表现为惊厥、生长发育迟缓、心肌受累，经动态脑电图检查后确诊癫痈，应用常规抗癫痈药物控制不理想。患儿退院1周后死亡。(2)甲基丙二酸血症。结合本组病例总结其临床表现主要为嗜睡、惊厥、生长发育不良、反复发作性呕吐、脱水、呼吸窘迫、肌张力低下、强直痉挛或痴呆、脊髓病等。多合并代谢性酸中毒、高氨血症、严重贫血、肾脏损害。(3)戊二酸血症I型。该病临床表现个体差异很大，重症患者于新生儿期或婴儿早期发病。本病主要好发于基底节，其临床表现主要为肌张力低下、肌张力不全、惊厥、角弓反张、表情怪异、伸舌、肌肉强直等，病程呈慢性进展性，运动障碍常较智力损害严重，常在10岁内死于合并症或Reye样发作。部分患者在生后数年逐渐出现运动延缓、肌张力异常和随意运动障碍。(4)尿素循环障碍。该病临床表现主要为精神运动发育迟缓、兴奋、激惹、呕吐、惊厥等神经系统症状及黄疽、肝脏肿大等肝功能损害症状。高氨血症危象发作可迅速进展为颅内高压、昏迷、肝功能衰竭、休克等。尿素循环障碍的临床表现不典型，临床极易误诊。本组例7患儿有呕吐、抽搐、嗜睡等临床表现，头颅磁共振表现与颅内感染。特别是病毒性脑炎类似，但脑脊液结果不支持颅内感染，颅内感染亦不能解释患儿血氨明显升高、肝功能损害。并且本患儿经用精氨酸降低血氨，限制蛋白质的摄人，甘露醇脱水等治疗后病情迅速好转，与颅内感染病情经过不相符，最后经尿液GC/MS分析及血浆MS/MS分析确诊为尿素循环障碍。杨艳玲等[[5]报道血氨测定简单、便捷，是早期尿素循环障碍诊断的关键，可作为疑诊尿素循环障碍的常规筛查手段。进一步病因诊断需依赖血尿氨基酸分析及尿有机酸分析。

二、儿童神经系统遗传代谢病影像学特点

(1)肉碱棕搁酸转移酶I缺乏症。该病影像学特点为不同程度的脑萎缩、髓鞘化异常和基底节(特别是苍白球)的信号异常。急性发作期，患儿苍白球在CT上表现为低密度，在T2}门和DW1上为对称性高信号，部分表现为弥漫性脑萎缩。而例1患儿磁共振表现为双侧大脑半球脑实质萎缩，脑室、脑沟及脑池扩大增宽，脱眠体发育不良，其主要以脑萎缩为主。(2)甲基丙二酸血症。该病影像学表现主要为巨脑畸形、脑萎缩、脑脊液腔扩大、蛛网膜囊肿、脑室扩大、基底节变薄、大脑皮层和脑白质的异常、硬膜下血肿以及T2WI上信号增高、DW1双侧壳核、苍白球、尾状核、纹状体和豆状核急性坏死。有文献报道甲基戊二酸血症影像学特点以弥漫性脑萎缩最常见，对称性基底节损害以苍白球损害为主，还可见脑萎缩、大脑白质脱髓鞘改变[间。本组2例甲基丙二酸血症患儿影像学特点为左侧海马沟增宽，双额顶叶脑白质弥漫水肿。其基底节损害不明显，与文献报道不符，说明甲基戊二酸血症的影像学特点多样性，临床医生不能单纯依赖影像学特点，必须结合临床表现排除其他疾病，同时行尿液GC/MS分析及血浆MS/MS分析明确诊断(3)戊二酸血症I型。该病影像学主要表现为额、颗叶萎缩，髓鞘化障碍，尾状核、苍白球、豆状核信号改变，大脑外侧裂呈“蝙蝠翼”样增宽，侧颗叶蛛网膜囊肿，硬膜下积液，脑导水管扩大。20%}30%的戊二酸尿症I型患儿会有急性或慢性的硬膜下积液[9]。本组3例患儿均有硬膜下积液，其中2例患儿伴有基底节损害，与文献报道相符合。Elster报道磁共振在戊二酸血症I型早期诊断方面有重要意义，可帮助临床医生尽早诊断，改善患儿预后。(4)尿素循环障碍。该病影像学特点不典型，易误诊为颅内感染，例7患儿磁共振的影像学表现为双额顶颗叶见大片对称性长T1,T2信号影，双侧脑室后角旁可见多个灶状T2高信号。Roze等tll报道磁共振波谱在尿素循环障碍诊断中有重要意义，当磁共振波谱发现肌酸缺陷时，应考虑尿素循环障碍。

总之，儿童神经系统遗产代谢病的发病形式多种多样，临床医生容易误诊及漏诊。凡是以智能低下、行为异常、全身抽搐、肌张力过高或过低、对称的肢体瘫或者以多发性神经病为主要症状的患儿，结合影像学特点，无论是否询问出阳性的家族史，都应该考虑到有遗传代谢病的可能性。实验室筛查可以证实或排除某些遗传代谢病。早期诊断和早期治疗对改善患儿预后、提高患儿的生命质量有积极意义。

参考文献

[1]Spronsen FJ,Smit GP,Erwichb JJ.Inherited metabolic diseases and pregnancy[J].British Journal of Obstetrics and Gynaecology,2005,(01):2-11.

[2]杨艳玲.遗传代谢病与神经系统损害[J].中国康复医学杂志,2003,(05):307-309.

[3]彭晓音,朱彦丽,王立文.先天代谢缺陷病合并癫痫临床特点分析[J].实用医学杂志,2010,(02):275-277.

[4]钱宁,侯新琳,杨艳玲.肉碱缺乏症与儿童疾病[J].中国当代儿科杂志,2004,(04):349-352.

[5]杨艳玲,常俊霞,袁云.迟发型尿素循环障碍的临床与实验室研究[J].中华神经科杂志,2004,(02):158-161.

[6]李素荣,袁新宇,朱彦丽.儿童甲基丙二酸血症颅脑常规MRI影像分析[J].临床放射学杂志,2006,(12):1143-1146.

[7]Radmanesh A,Zaman T,Ghanaati H.Methylmalonic acidemia:brain imaging findings in 52 children and a review of the literature[J].Pediatric Radiology,2008,(10):1054-1061.

[8]高平明,戴怡衡,刘卫东.新生儿期有机酸尿症2例并文献复习[J].实用医学杂志,2007,(07):1023-1024.

[9]刘丽英,邹丽萍,肖静.伴有硬膜下积液的戊二酸尿症-Ⅰ型1例[J].中国当代儿科杂志,2005,(01):82-83.

[10]Elster WA.Glutaric Aciduria Type I Value of Diffusion-Weighted Magnetic Resonance Imaging for Diagnosing Acute Striatal Necrosis[J].Journal of Computer Assisted Tomography,2004,(01):98-100.