颅脑创伤相关性凝血病的临床研究进展

1960年,Penick等[1]首先报告 1例新生儿在颅脑创伤后发生凝血功能障碍。此后,颅脑创伤后发生凝血功能障碍逐渐得到深人研究,它包括了一系列凝血功能指标的异常,统称为凝血病。

1 颅脑创伤相关性凝血病

1.1 发病率颅脑创伤相关性凝血病的发病率在各个研究中差异较大,从 15%到 100% 不等,这与临床研究中颅脑创伤严重程度、 凝血病诊断标准、 实验诊断技术以及研究规模等不尽相同有关[2] 。Harhan 等[3]行 Meta分析指出,在颅脑创伤患者住院期间凝血病的发生率约为 32.7% (10%~97.3%)c后sun等[4]对242例颅脑创伤患者进行随访研究,采用国际血栓形成和止血学会(ISTH)制 定的弥散性血管内凝血(DIC)诊 断标准,发现约有 1/3的患者在伤后6h内发生 DIC .

1.2 发病机制颅脑创伤相关性凝而病的机制尚不明确,目 前尚存争议。较早的研究表明 与组织因子释放较为密切,而后续研究结果表明,低灌注及蛋白C通路功能障碍、 血小板功能障碍、 创伤后炎症反应以及代谢性酸中毒、 低体温、 血液稀释等因素均与之相关。其中,尤以低灌注及蛋白C通路功能障碍越来越受到关注[5]. 较为统一的意见认为,颅脑创伤后发生的凝血病是上述多个因素共同作用的结果。其病理生理过程主要包括了动态进展的二个时期:高凝期、 纤溶亢进期和消耗性低凝期。不同阶段的临床表现、 诊断和治疗措施也有所不同[2]。

1.3 临床意义 1.3.1 危险因素及预后:重型颅脑创伤患者常需急诊行颅内血肿清除术或去骨瓣减压术,而术前的凝血功能异常使得术者进退两难,坚持手术冒着巨大的出血风险,保守治疗又常使患者错过最佳救治时机。研究表明,重 型颅脑创伤患者更易罹患凝血病。Wafaisade等 [6] 对 706例 颅脑创伤患者研究发现,GCS< 8分 、 年龄 >75岁及院前休克是发牛凝血病的危险因素。Peiniger等[7]在200 例儿章颅脑创伤患者中也证实 GCS≤ 8分可增加凝血病风险。此外,凝血病的发生与颅脑创伤的预后联系密切,凝血功能指标如国际标准化比值(INR)、凝血酶原时间(PT)、 血小板计数、 纤维蛋白原降解产物(FDP)及 D-二聚体等异常均与颅脑创伤患者的不 良预后相关[5]。临床试验 已证实颅脑创伤患者人院时 PT延长是预后不良的独立危险因素[8]。合并凝血病的颅脑创伤患者与未合并者比较,住 院时间更长,开颅风 险更高,气管插管时间更久[6]。在伤后 24h内发生凝血病的颅脑创伤患者死亡率为55%,而24h之后发生凝血病的患者死亡率可降至23%[9] 。 1.3.2 病程:Lustcnbcrger等[9]对278 例重型颅脑创伤患者回顾性研究发现, 颅脑创伤后凝血紊乱最迟可于伤后 5d 出现,在30%的患者中持续时间 >72h。 Flanschman等 [10] 进一步将颅脑创伤相关性凝血病分为早发型、 迟发型和持续型。早发型在入院时即出现凝血病,但数小时后恢复正常;迟发型则是在人院后才出现凝血病;早发型在人院后 48 h 内仍未恢复正常则称之为持续型。进一步研究发现,迟发型和持续型凝血病患者的头颅 CT扫描更多地出现颅内血肿及颅高压表现,且与不良预后关系更为密切[m]。 早发型与后两者的不同表现可能是凝血过程动态变化,由 高凝期向 纤溶亢进期转变的体现己 1.3.3 全身创伤性凝血病:颅脑创伤相关性凝血病属于全身创伤性凝血病的一部分,但颅脑创伤相关性凝血病与其他创伤所致凝血病的联系尚存争议。Gando,等[11]单纯颅脑创伤患者和非颅脑创伤患者分别研究发现,两者人院后的凝血及纤溶系统的改变并无明显差异。但 Zchtabchi等[12] 对 四6例单纯头部损伤患者随访发现,伴有颅脑创伤的患者发生凝血功能障碍的概率 (I7%)明 显高于未伴颅脑创伤的患者(6%),颅脑创伤患者罹患凝血病的风险是非颅脑创伤患者的29倍. 1.3.4 继发性颅脑损伤:颅脑创伤相关性凝血病与继发性颅脑损伤密切相关, 继发性颅脑损伤主要包括颅内出ml及颅内缺血性病变。stein等 :回顾研究 253例颅脑创伤患者,合 并凝血病的患者发生继发性颅脑损 伤 的 比例高达 85%,而凝血功能正常患者中该比例仅为31%c Allard等[14]研究发现,80%的 颅脑创伤合并凝血病患者发生了进展性颅 内出血,其 中部 分凝 血 活酶 时 间 (APTT)异常、 血小板减少及 PT延长患者发生进展性颅内出血的比例分别为 1O0%、90%和75%,而一旦颅内出血进展,其死亡率较未发生进展者高近4倍。颅内缺血性病变通常由直径 10~ 600um的 小动、 静脉中血管内微血栓 (intravascular1111crothrombosis,IMT)形 成所致. IMT形成主要与颅脑创伤后局部或者全身的高凝状态有关。Stein 等[2,16,17]的研究表明,颅脑创伤患者脑部缺血病变的程度与 IMT密 度呈正相关。而在动物研究中也证实脑挫伤周围血 流 的 急 性 下 降 由微 循 环 内 IMT 所致[18]。

2 诊断

2.1 实验室检查 颅脑创伤相关性凝血病的诊断主要依赖于凝血指标的实验室检查。凝血指标的内容主要包括凝血及抗凝系统检测、 血小板计数和功能、 纤溶系统检测。 2.1.1 凝血及抗凝系统:凝血及抗凝系统检测的指标主要包括 PT、 APTT、 凝血酶时间(TT)、 纤维蛋白原(Fg)、凝血酶抗凝血酶复合物(TAT)、 血浆凝血酶原片段1+2(F1+2)。 PT是外源性凝血途径较为灵敏和常用的检测指标,APTT是内源性凝血途径较为常用的检测指标. "则是在受检血浆加人标准化凝血酶溶液,测定出现纤维蛋白丝所需的时问. 凝血酶的水平难以测定,主要通过 TAT、 F1+2等 间接指标衡量. 2.1.2 血小板:血常规检查通常只记录了血小板计数,不 能反映其功能。传统检测血小板的功能主要是通过出血时间粗略估计。而随着心脑血管疾病中抗血小板治疗的增多,血小板功能检测逐渐得到重视。已研发的检测方法包括血小板功能仪(PFA-100TM)[20]快速血小板功能检测(Ⅴerify Now TM)[21]和 全血 阻抗检测 (Mdtiplate TM)[22] 。快速了解血小板的功能有助于指导围术期及急诊下抗血小板治疗. 2.1.3 纤溶系统:纤溶系统的检测指标主要是纤维蛋白原降解产物(FDP),最为常用的指标是 D-工聚体。尽管 D- 二聚体检测纤溶活性敏感度较高,但是创伤后组织损伤亦可引起 D-二聚体升高,故其价值有限[23]。 此外,创 伤患者发生急性纤溶亢进与组织型纤溶酶原激活物(tPA)和 纤溶酶原激活物抑制物 (PAI-1)降低相关[24]。但由于上述检测专业要求高,限制了其临床应用。 2.1.4 血栓弹力图(thrombelastograPhli, TEG):TEG可 以通过检测血液黏滞度动态实时监测凝血功能,并能反映凝血系统的全貌(细 胞、 体液和纤溶系统),可替代上述指标用于凝血功能检测。TEG 的检测指标包括凝血反应时间(R)、 血细胞凝集块形成时间(Κ )、血细胞凝集块形成速率(α )、 最大振幅(MA)、 最大振幅后60min的 振 幅 (A60)、 MA后 30min振幅减小百分率(LY30)、 MA后 30min血凝块溶解剩余百分比(CB0) 等。研究证实,在创伤患者中应用 TEG 检测结果可以及时发现患者的高凝、 低凝和纤溶亢进等不同状态,反 映凝血病的全程,并能反映输血等补液治疗对凝血系统的影响,根据 TEG检测结果指导创伤患者的治疗可以明显降低死亡率和致残率:51。 Kunio等[25] 对 69例颅脑创伤患者行 TEG检查,87%患者根据 R 时间延长(>9min)确 诊为低凝性凝血病,并证实低凝状态与患者的不良预后密切相关,增加了患者行手术治疗的风险。高凝指标相对难以检测,目 前尚未有指标能够达到像微循环 IMT病理检查一样准确的程度.无论是 TAT、F1+2 (凝血系统激活指标)还 是血浆抗血浆复合物(PAP)(纤溶系统激活指标)都不一定能够反映高凝状态,而 TEG可取代上述 指 标,对 高凝 状 态进 行 准 确评估[5] 。

2.2 诊断策略目前,关于颅脑创伤相关凝血病尚缺乏国际统一标准。大多数研究中,确立凝血病的诊断至少有下列指标之一异常:PT、 INR、APTT不口 血小板计数。 其他指标女 冂 Fg、D-1二聚体、 FDP、TAT禾口 PAP 等则不如上述常用。一些研究设计了颅脑创伤患者 DIC评分系统(PT、APm、血小板、 D-二聚体和坨),DIC评分愈低, 患者预后较差[5] 。近年来,床旁即时检测技术 (point-of-care,POC)和 全血 TEG检测在颅脑创伤患者中逐渐得到广泛应用.它们可以缩短检查与治疗的间隔时间,快速准确地判断低凝或高凝状态.应当注意,即使颅脑创伤患者凝血指标正常,穿刺、 手术等有创部位出现明显渗血也可视为凝血病发生的前兆, 此时即可经验性应用新鲜血浆或血小板输注。

3 治疗

3.1 新鲜冰冻血浆(FFP) 输注 FFP曾 作为创伤后凝血病患者的标准治疗方案之一。但在颅脑创伤患者中预防性应用 FFP尚 未证实其逆转凝血病或改善患者预后的疗效[26]. Etemadrezaie等[27]行随机对照临床试验 (RCT)发现,重型颅脑创伤患者中早期经验性应用 FFP石J以 增加迟发型颅内出血的风险,增 加患者死亡率. FFP作 为血液制品可增加容量负荷,增加感染的风险,因此在创伤性凝血病中价值有限,可能仅适用于部分已确诊凝血病的患者[5,28]。

3.2 抗纤溶治疗抗纤溶治疗在颅脑创伤相关性凝血病中研究较为广泛.抗纤溶药物包括氨甲环酸、 丝氨酸蛋白酶抑制剂抑肽酶等。 Shakur等[29]在 CRASH-2研究中比较了氨甲环酸和安慰剂在创伤患者中的应用,发现氨甲环酸可以明显降低外伤性出血患者的死亡率,但在颅脑创伤患者中未见此效。Sorimach等[30]通 过回顾性分析认为,快 速静脉滴注氨 甲环酸 (2g/10min)联 合尼卡地平严格控制血压可以明显延缓自发性脑出血的血肿进展。一系列研究表明,抑肽酶在神经外科手 术 中具 有 较 好 的疗 效。Palmcr 等[3I]成功应用大剂量抑肽酶抢救 1例脑肿瘤卒中合并 DIC纤溶亢进期的患者,而后又通过 RCT研究证实颅脑肿瘤术中应用抑肽酶可以明显减少术 中出血[32].深低温易致凝血功能紊乱,Grady等[33]将抑肽酶应用于复杂动脉瘤的低温体外循环的手术,有效避免了凝血病的发生。但另有学者在心脏手术的大规模观察性研究中发现,抑肽酶的应用与终末期脏器衰竭和死亡率相关[34],因此目前尚存争议。应用 TEG等 检测技术正确评估颅脑创伤患者伤后的纤溶亢进状态有助于更好地选择针对性治疗措施。

3.3 重组因子Ⅶa(rFⅦ a) rFⅦ a可在损伤组织及血管壁等部位与组织因子相结合,进而生成一定数量的凝血酶,激活血小板。治疗剂量的 rfⅦa可 以抢先启动凝血进程,从而积极阻 断 可 能 发 生 的病 理 性 凝 血 过程[28,35]。 rFⅦa最初应用于血友病患者的替代治疗,后被证实对创伤性凝血病患者致命性出血的控制较为有效。相比于 FFP,rFⅦa可 以更为迅速有效地纠正异常 INR,延缓高风险患者的出血进展, 为及时行手术治疗创造时机[5]。 Sten 等[36]研究证实,在 INR>1.4的凝血病患者中,相 比于 FFP, rFⅦa可 以明显缩短手术时间,减少血液制品输注量,降低住院费用。Maver等 [37]在 rFⅦa治疗急 性脑出血的 2b期 RCT研究中证实,在脑出血发病4h之内应用 rⅦa治疗,可以减缓血肿进展,降低死亡率并改善预后,但是在随后的3期 RCT研究中仅证实了 rFⅦa减缓血肿进展的作用,而未证实其可以提高生存率及改善预后[35]。一些学者顾虑到 fⅦa可能会带来相对较低的动静脉血栓风险[38] 。Levi说 等[39] 对35项rFⅦa的 RCT研究进行分析后指出,应用大剂量的rFⅦa可 以明显增加患者发生动脉血栓的风险,而并未明显增加静脉血栓的风险。

3.4 抗凝治疗理论上讲9溶解 IMT有助于减少继发性损伤。已有研究在颅脑创伤患者中应用抗凝血酶浓缩物纠正较低的抗凝血酶水平[40]。 尽管可以改善部分高凝指标,但是其临床有效性和预后有益性尚未得到证实。抗血小板和肝素抗凝治疗在颅脑创伤患者中应用尚存争议.近来针对颅脑创伤患者应用肝素预防深静脉血栓的系列研究并未发现较高的再出血 风险,提示肝素可能对于凝血病患者超早期高凝状态的纠正有所帮助,但是 目前尚缺乏充分的临床依据[41,43]。 在颅脑创伤动物模型中已证实抗血小板制剂可以减少皮质病变范围和微血栓数量, 但是在人体中尚缺乏研究。

4 特殊患者的处理对于正在实施抗凝或抗血小板治疗的颅脑创伤患者,其治疗措施更为棘手。研究证实这些患者颅内血肿范围更大, 伤后死亡率增至 4~5倍 ,预后较差,且抗凝 治 疗 较 抗 血 小 板 治 疗 预 后 更差。 颅脑创伤、 年龄>65岁和抗凝治疗被称作致死性“ 三联征” [51]。 服用华法林患者的预后与 INR值水平密切相关。Pieracci等 [52]发现,INR>2的抗凝患者与 INR(2的抗凝患者比较, 其预后更差。对于服用华法林等抗凝药物的颅脑创伤患者,无论其伤情轻重,由于药物本身致颅内血肿的风险增加,均应常规检查 INR值,并行头颅 CT扫描。对于服用较大剂量抗凝药物或 CT发现异常的患者,应予以留院观察,并尽快纠正异常的 INR水平[53]。美国胸科学会指南指出,维生素 Κ、FFP、凝血酶原复合 物(PCC)等可用于纠正异常 1NR值。

对于 INR值轻度升高的患者,口服维生素 Κ即可,而对于发生致命性颅内出血的患者,推荐联合应用 FFP、PCC或 lFⅦ a, 并辅以缓慢静推维生素 Κ(10mg),快 速予以纠正[54]。 chapman等[55] 认为对于服用华法林的创伤患者,PCC与 FFP、维生素 Κ联合应用,可更加迅速地将 INR 值降至1.5以下。asrode等[56]提 出华法林创伤应急预案,在抗凝所致颅内出血的患者中,联合应用Ⅲ因子PCC(含少量Ⅶ因子)和低剂量的 fⅦa可快速将 INR值由3.4纠正至1.0 5 总结及展望颅脑创伤相关性凝血病发病机制十分复杂,且具有十分重要的临床意义。在诊断中应推广床旁即叫检测与 TEG 检测技术,强调动态实时全面的凝血功能监测。

在治疗中应坚持系统治疗与个体化治疗的原则。依据高凝、 低凝等不同的凝血状态进行针对性治疗,各种治疗药物的选择尚需进一步 RCT试验证实其确切疗效。同时,应注意监测全身状况,在液体管理中避免过度稀释,及时纠正低血压休克、 酸碱平衡紊乱及低体温状态。应基于各个患者既往服药病史、 全身状况 、 凝血病特点和相关指标动态变化,制订合理的个体化治疗策略。

参考文献

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