替莫唑胺与不同方法联合在颅内肿瘤治疗中的应用

　　作者：武云花1,2 李丽华1, 寿涛1, 王熙才2        作者单位：(1云南省第一人民医院肿瘤内科 云南昆明 650032)(2昆明医科大学 云南昆明 650031)

　　【摘要】颅内肿瘤是神经系统较常见的严重疾病,分原发和继发两大类,目前治疗以外科手术、放疗、联合化疗、免疫治疗和中医治疗为主,但大部分化疗药物不能透过血脑屏障,替莫唑胺以其能透过血脑屏障的优点，成为颅内肿瘤特别是胶质瘤治疗的首选药物，但单药替莫唑胺治疗颅内肿瘤的疗效有限，替莫唑胺与其他方法联合在颅内肿瘤的治疗中的应用也越来越多，并被证明有效率较单用替莫唑胺高，本文就替莫唑胺与其他方法联合在颅内肿瘤的治疗中的应用做一综述。

　　【关键词】替莫唑胺,放疗,抗血管生成药物,生物治疗,颅内肿瘤

　　颅内肿瘤亦称脑瘤,是神经系统较常见的严重疾病,可发生于任何年龄,男稍多于女。本病可分原发和继发两大类,原发性颅内肿瘤源自颅腔内组织,如脑组织、脑膜、脑神经、脑垂体和脑血管等,继发性肿瘤是由身体其它部位的恶性肿瘤转移或侵入颅内形成的转移瘤。颅内肿瘤超过120种,约占全身肿瘤的5%,占儿童肿瘤的70%,而其它恶性肿瘤最终会有20～30%转入颅内;儿童以颅后窝及中线肿瘤较多见,主要为髓母细胞瘤、颅咽管瘤及室管膜瘤;成人以大脑半球胶质瘤为最多见,如星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、室管膜瘤等,其次为脑膜瘤垂体瘤、颅咽管瘤、神经纤维瘤、海绵状血管瘤及胆脂瘤等[1]。

　　替莫唑胺(蒂清)是我国自行研制开发的新一代口服抗癌药，自2004年研制成功以来，以其针对性强、特异性高及可透过血脑屏障等优点，已成为治疗脑胶质瘤、特别是多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤的一线用药。替莫唑胺对血脑屏障的穿透性很好,其中枢浓度大约是血浆浓度的30%。口服替莫唑胺具有 100%的生物利用度,并且进入中枢后能自发转换为活性代谢物,这些药理特性使其成为治疗脑转移瘤的理想药物。

　　1、替莫唑胺与放疗联合治疗颅内肿瘤

　　1.1替莫唑胺与三维适形放疗联合治疗脑胶质瘤

　　脑胶质瘤是最常见的颅内肿瘤，占脑肿瘤的半数左右。肿瘤多呈侵润性生长，手术不易全切，治疗效果差。在全身肿瘤中，恶性胶质瘤5 年病死率仅次于胰腺癌和肺癌，居第3位，5年生存率不足5%[2]。恶性脑胶质瘤是临床常见的原发性脑瘤,包括变异星形细胞瘤和多形性胶质母细胞瘤等,手术后辅助放化疗是其标准的临床治疗方案,但疗效欠佳、并发症多、生存率低[3]。然而 由于脑组织损伤的不可逆性，常规放疗对脑组织造成很大的伤害，限制了放疗剂量的提高以致难以控制肿瘤的进展[4]，三维适形放疗的出现进一步提高了放疗的效果，减少了损伤，保证了放疗过程的精确性[5]。

　　近年来,随着替莫哇胺的临床应用,已广泛取代亚硝基腺类药物,替莫唑胺联合三维适形放疗治疗恶性胶质瘤逐渐得以开展[3]。治疗期间所有患者未发现肝、肾功能明显损害，未观察到放化疗引起的脑神经脱髓鞘病变或放射性脑坏死病例，所有患者基本可以耐受放化疗的毒性反应，说明三维适形放放射治疗联合TMZ 治疗脑胶质瘤的毒副反应轻，病人能耐受[6]。王本念报道恶性胶质瘤术后替莫唑胺联合三维适形放疗有效率为50%，单纯三维适形放疗有效率为20%，胶质瘤术后三维适形放射治疗联合TMZ治疗的疗效优于单纯的三维适形放射治疗和化学治疗,替莫哇胺联合三维适形放疗治疗恶性脑胶质瘤具有确切的疗效和较少的不良反应但是仍存在着价格昂贵复发等问题[7]。

　　1.2替莫唑胺同步放疗治疗肺癌脑转移

　　脑转移瘤中, 以肺癌和乳腺癌转移最多见, 其次为恶性黑色素瘤、消化道肿瘤、泌尿生殖系统肿瘤等,还有相当部分为原发灶不明的肿瘤。肿瘤患者发生脑转移,提示疾病病程已进入晚期,绝大多数患者在短时间内出现脑水肿,继之出现颅内高压症状,其中部分患者病情发展迅速,常因脑疝而死亡。脑转移瘤临床预后差,若不治疗,患者多在1个月左右死亡,能生存1 年的病例不超过10%。目前,脑转移瘤的治疗多以手术、放疗和化疗等综合治疗为主[8]，全脑放疗是目前脑转移的标准治疗方式。临床观察到替莫哇胺有放射性增敏作用，近年有很多临床研究分析发现替莫唑胺联合全脑放疗能明显提高肺癌脑转移的局控率。Addeo等[9]报道低剂量替莫唑胺(75mg/m2)持续用药联合同步全脑放疗治疗NSCLC脑转移的有效率为48.1%,中位生存期为8.8个月。不良反应主要是白细胞下降，其次是胃肠道反应，未观察到心、肝、肾毒不良反应[10]。

　　2、替莫唑胺联合抗血管生成药物治疗脑胶质瘤

　　2.1替莫唑胺联合三维适形放疗与沙利度胺治疗脑胶质瘤

　　血管新生是胶质瘤一个主要病理特征，抑制血管形成因而成为一个新的治疗途径。沙利度胺具有较广泛的药理作用，主要表现为免疫调节和抗血管生成作用。在血管生成过程中，由内皮细胞和单核巨噬细胞释放的细胞因子如成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮细胞生长因子(VE6F)及肝细胞生长因子(HGF)等，可与特异性受体结合并刺激信号传导，引起血管内皮细胞增殖，D’Amato等发现口服沙利度胺能抑制兔角膜中碱性成纤维细胞生长因子的表达，从而减少兔角膜血管生成，动物实验表明沙利度胺能够降低肉芽组织的血管生成，Fujita证明沙利度胺能导致剂量依赖性的脂多糖介导的COX一2抑制，从而下调前列腺素E2的表达，继而抑制血管生成[11]。

　　张先如，胡阳春采用三维适形放疗联合替莫唑胺与抗血管生成药物沙利度胺治疗脑胶质瘤37例, 显示，三维适形放疗联合TMZ与抗血管治疗，治疗后患者的中位生存期为74周，6个月PFS率70%，明显高于文献报道的单独应用TMZ化疗组与放疗组，考虑与TMZ和沙利度胺的作用机制相异，毒性作用不相重叠，有放疗增敏和协同作用有关,该研究显示三维适形放疗联合TMZ与抗血管生成药物沙利度胺治疗恶性胶质瘤安全性良好，可部分延长脑胶质瘤患者生存期，提高其生活质量,主要不良反应血液系统、胃肠道反应发生率较低，有文献报道其存在Ⅲ～Ⅳ度血小板减少 [12]。

　　2.2同期替莫唑胺联合放疗加尼妥珠单抗治疗高分级胶质瘤靶向治疗联合放化疗已成为恶性肿瘤术后辅助治疗方法之一。

　　表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor，EGFR)是细胞表面首个被发现与癌症直接相关的受体，EGFR过度表达促进肿瘤血管生成、肿瘤浸润与转移，以及促使肿瘤对放化疗产生抵抗。有文献报道EGFR在50%～63%的神经胶质瘤中有不同程度的表达。目前，HGG的一线治疗方案是TMZ同期放化疗加TMZ辅助化疗，所以在 TMZ同期放化疗基础上联合EGFR抑制剂治疗可能是进一步提高胶质瘤疗效的途径之一。针对EGFR通路的抑断剂主要有两类，一类是针对胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼(gefitinib)和埃罗替尼(erlotinib)等;另一类是阻断EGFR胞外受体功能区的单克隆抗体，如西妥昔单抗(cetuximab)和尼妥珠单抗等[13]。

　　2009年，汪洋等采用尼妥珠单抗联合替莫唑胺(TMZ)和放疗治疗高分级脑胶质瘤患者显示尼妥珠单抗联合放疗加同期TMZ治疗HGG不良反应小，患者耐受性好，近期疗效较好。临床上观察到的急性不良反应多为Ⅰ～Ⅱ级，没有Ⅲ级以上的急性不良反应,主要急性不良反应是消化道反应和头痛症状,其次是痤疮样皮疹[13]。

　　2.3替莫唑胺与贝伐单抗联合治疗胶质瘤

　　近年来人们发现脑胶质瘤中存在许多细胞因子受体的过表达，而且这些受体介导的信号传导通路的异常对胶质瘤的发生和发展有重要作用,针对肿瘤细胞传导通路上的特异分子进行靶向治疗是目前胶质瘤研究的热点[14]。大量研究结果表明脑胶质瘤的恶性程度与肿瘤血管的生长密切相关,VEGF是目前已知的作用最强的肿瘤血管生成诱导因子，并可使血管通透性增加。胶质瘤是富含血管的肿瘤，内皮细胞增殖所致的新生血管与胶质瘤的生物侵袭性、恶性程度密切相关[15]，研究发现, 血管内皮生长因子(VEGF) 在胶质瘤及肿瘤周围组织中均有表达, 而在正常组织中几乎不表达[16-17]。

　　贝伐单抗作为一种重组人源化单克隆抗体,可以特异性地与VEGF结合,阻碍并防止其与内皮细胞表面的受体(Flt-1和KDR)结合,抑制其生物学活性, 减少新生血管形成,进而达到抑制肿瘤生长的目的[18-19]。赵佳鑫、刘晓谦、董白晶用贝伐单抗联合替莫唑胺治疗复发脑胶质瘤18例获 SD50.0%，6个月无进展生存率为66.7%[20]，而武新虎、朱锡旭、沈泽天等单用替莫唑胺治疗复发性恶性脑胶质瘤38例获得SD34.24%、 6个月无进展生存率为44.74%[21]。贝伐单抗与TMZ联合使用可以提高复发性脑胶质瘤的近期疗效，不良反应是消化道反应和骨髓抑制，不良反应轻，患者耐受性好[20]。

　　3、替莫唑胺联合生物疗法预防晚期恶性黑色素瘤脑转移的应用

　　恶性黑色素瘤是常见的恶性肿瘤之一，易通过血液、淋巴系统出现转移，肺、肝、脑、骨均为肿瘤常见转移部位。其中整个疾病过程中脑转移的发生率约为75%。尤其是经治疗生存2年以上的患者，即使是常规治疗期间仍有20%患者发生脑转移。一旦发生脑转移，生存期明显缩短，治疗难度加大。替莫唑胺能透过血脑屏障,对脑转移有治疗和预防作用,在欧洲和北美很多国家推荐用于恶性黑色素瘤的一线治疗。付艳、杜楠等报道用替莫唑胺+顺铂+生物治疗晚期黑色素瘤1年中脑转移率明显下降，MGMT表达与替莫唑胺药效有关,MGMT表达阴性治疗有效率更高[22]。

　　替莫唑胺具有针对性强、特异性高及可透过血脑屏障等优点，口服替莫唑胺具有100%的生物利用度,并且进入中枢后能自发转换为活性代谢物,这些药理特性使其成为治疗脑转移瘤的理想药物。替莫唑胺与其他方法联合治疗颅内肿瘤有相加或协同作用，相信替莫唑胺与其他方法联合治疗颅内肿瘤在临床会得到越来越多的应用。

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