侵袭性垂体腺瘤的研究进展

　　作者：李军,牛朝诗　　作者单位：1. 安徽医科大学附属省立医院神经外科， 安徽 合肥 230001; 2. 安徽医科大学第三附属医院神经外科，安徽 合肥 230061

　　【摘要】侵袭性垂体腺瘤因其向周围组织结构呈浸润性生长，故本病手术全切除率低，复发率高。本文对侵袭性垂体腺瘤病人术前海绵窦受侵程度的神经影像学判定标准、术后肿瘤细胞分子生物学标志方面的进展进行综述，为临床诊断、治疗及预后判断等提供依据。

　　【关键词】 垂体肿瘤 肿瘤浸润 磁共振成像 分子生物学

　　1 侵袭性垂体腺瘤的临床诊断

　　各种大小的垂体腺瘤 (包括微腺瘤) 均可能具有侵袭性，但随着肿瘤的增大，其侵袭率可能会增加，所引起的临床症状如头痛、视力和视野障碍、内分泌症状会更明显，而这些症状并无特异性。

　　影像学检查可清楚显示垂体腺瘤的侵袭范围、肿瘤大小、鞍底骨质破坏情况，有助于客观评价肿瘤的侵袭性。临床上常以垂体腺瘤侵犯海绵窦作为侵袭性指标的重要标准，其中以Knosp等[2]提出的 MRI冠状位五级分类法较为常用 (表1)。

　　之后，Vieira等[3]也以颈内动脉 (ICA) 为中心，在MRI冠状位上将海绵窦腔分为内侧、上部、下部、外侧四个部分，统计方法上采用了敏感度、特异性、 阳性预测值 (PPV)、阴性预测值 (NPV)。肯定为非侵袭性的是：①在垂体腺瘤和海绵窦之间可见正常垂体组织，PPV = 100%;② 窦内侧部分完整，PPV = 100%;③ 窦内ICA被肿瘤包裹部分小于25%，NPV = 100%;④肿瘤未达到窦内ICA内侧切线，NPV = 100%。可能为侵袭性的是：①窦下部分消失，PPV = 92.8%;②肿瘤达到ICA外侧壁切线，PPV = 96.1%;③仍能看到隆起的窦外侧壁，PPV = 92.3%。肯定为侵袭性的是：①窦内ICA被肿瘤包裹部分达到45%以上;②肿瘤占据3个或更多的海绵窦腔;③窦外侧壁闭塞。30%的正常人垂体腺外侧部也可抵至ICA，但窦内ICA被包裹部分不会超过25%;Cottier将窦内ICA被肿瘤包裹部分达到66%作为海绵窦肯定受侵袭的判断标准;Vieira则将ICA被肿瘤包裹部分达到30%以上作为早期侵袭的判断标准，其敏感度为92.1%，特异性为93.5%，PPV 为82.5%。

　　临床上也有将侵袭性垂体腺瘤与改良Hardy Ⅲ～Ⅴ级相对应的，具体如下：Ⅲ级：中型局部侵袭性腺瘤，直径>2 cm，蝶鞍扩大，鞍底局限性破坏，肿瘤向下侵入蝶窦，向上突入交叉池， 第三脑室轻度受压;Ⅳ级：大型弥漫侵袭性腺瘤，直径≤4 cm，蝶鞍明显扩大，鞍底、鞍壁广泛破坏，肿瘤可充满蝶窦，向鞍上生长，明显压迫第三脑室前下部;Ⅴ级：巨型侵袭性腺瘤，直径>4 cm，肿瘤向蝶窦和鞍上生长，同时侵犯两侧海绵窦，并破坏上斜坡，向颅后窝生长，阻塞第三脑室室间孔，伴脑积水。

　　经验丰富的术者在术中可以直接观察到海绵窦腔外侧壁是否受侵犯，并取检窦腔外侧壁和鞍底的硬脑膜，但有时由于出血、视野狭窄造成取检部位局限，尤其当小体积肿瘤具有侵袭性时，阴性结果也不能排除肿瘤侵袭性的诊断。因此，从镜下硬脑膜浸润判断侵袭性仍不如术前影像学所观察到的结果来得全面。

　　2 垂体腺瘤侵袭性的相关生物学指标

　　由于以下原因，人们仍在寻找侵袭性的生物学指标：①侵袭性垂体腺瘤的生物学特性应该与术前影像学及术中发现相符合。②对于那些尚未生长到一定程度的侵袭性垂体腺瘤，术前影像学难以诊断，需要借用生物学指标来帮助分析。垂体腺瘤的侵袭过程就是肿瘤细胞与细胞基质之间相互作用的过程，涉及到基因调控、黏附、降解、血管生成等多方面的因素，从这些方面筛选侵袭性相关指标，已有大量报道，但尚未发现哪一个是金标准。

　　2.1 癌基因与垂体腺瘤的侵袭性 垂体腺瘤转化基因 (PTTG) 是原癌基因之一，最早从大鼠 GH4 垂体腺瘤中克隆分离出来，在正常的人体组织如睾丸、胸腺、结肠、脑、肺、胎肝等均能检测出，正常垂体组织中呈微量表达，而在许多肿瘤中呈高度表达，并与垂体腺瘤的发生、发展密切相关。Yu等[4]报道，30例无功能垂体腺瘤中的23例、13例生长激素腺瘤中的全部、10例泌乳素腺瘤中的9例、1例肾上腺皮质激素腺瘤中PTTG mRNA表达量增加50%，其他类型垂体腺瘤水平也有明显升高。Zhang等[5]报道，Ⅲ~Ⅴ级功能性垂体腺瘤的PTTG表达水平明显高于局限在垂体窝的Ⅰ~Ⅱ级病人，从而断定PTTG是功能性垂体腺瘤具有侵袭性的一个重要分子生物学指标。PTTG可能通过SH3介导的信号传递通道和生长因子活化而在肿瘤发生中扮演双重角色，一方面作为细胞分裂调节的关键因素，过度地表达，引起了遗传的不稳定性;另一方面诱导血管生成因子如成纤维细胞生长因子-2 (FGF-2) 和血管内皮生长因子 (VEGF) 的分泌。有报道在垂体腺瘤，PTTG、PTTG 结合因子 (PBF)、FGF-2及FGF受体1 (FGFR1) mRNA的高表达与侵袭性有相关性，在应用增殖细胞核抗原 (PCNA)、细胞周期特异性抗原Ki-67、溴脱氧尿苷 (BrdU) 这些常用指标判断肿瘤侵袭性有困难时，PTTG、FGF-2、FGFR1是最佳的可选用指标[6]。

　　2.2 黏附分子与垂体腺瘤的侵袭性 垂体肿瘤细胞之间同质黏附力减弱，而与细胞外基质 (ECM) 异质黏附力增强，这两种黏附作用共同促进了肿瘤细胞对周围组织的侵袭。细胞黏附的发生依赖于细胞黏附分子，如钙黏蛋白、神经细胞黏附分子 (NCAM)、整合素等。

　　已发现的各种黏附系统中，以钙黏蛋白作用最强，其中又以对内皮细胞型钙黏蛋白 (E-cadherin，E-CAD) 的研究较多。E-CAD属Ⅰ型跨膜糖蛋白，通过E-CAD复合体发挥生物学功能，如加强同型 (种) 细胞间的黏附和抑制细胞增殖。E-CAD 复合体的表达下调或缺失可以作为泌乳素腺瘤侵袭性的一个敏感指标，通过转入 E-CAD cDNA 引起E-CAD过量表达，可显著性降低其侵袭性[7]。

　　神经细胞黏附分子 (NCAM) 主要存在于神经系统中，属免疫球蛋白超家族，参与黏附与轴突生长及延伸，并能促进突触的可塑性。Trouillas等[8]收集了82例垂体腺瘤和6例正常垂体组织，发现多聚唾液酸神经细胞黏附分子 (Polysialylated-NCAM) 在46.3%的腺瘤和85%的侵袭性腺瘤中有表达，而在正常垂体组织无表达，差异有统计学意义。Gurlek等[7]也认为，在侵袭性泌乳素腺瘤中，E-CAD 复合体的表达下调与Polysialylated-NCAM高表达是有关联的。

　　整合素 (integrins) 是一类重要的细胞表面受体，由α、β两个跨膜亚基组成，通过黏着斑激酶 (FAK) 信号传导途径介导细胞与ECM的异质黏附，与肿瘤的浸润和转移尤为相关。目前认为，整合素-β1与垂体肿瘤细胞的增殖和侵袭有关[9]。

　　2.3 基质金属蛋白酶 (MMP) 与垂体腺瘤的侵袭性

　　MMP家族是一大类含二价锌离子的水解酶，不仅有降解ECM的作用，而且能够促进肿瘤血管形成，在肿瘤细胞突破基底膜屏障和浸润、转移中起重要作用，其中MMP-2、MMP-9的作用底物主要是胶原Ⅳ和纤连蛋白。Malik等[10]将PTTG cDNA 转染的HEK293细胞接种到裸鼠中，用酶谱法、RT-PCR、ELISA三种方法检测到MMP-2的分泌和表达明显升高，并观察到肿瘤细胞存在转移、侵袭和中央静脉内皮小管形成，而应用MMP-2抑制剂能抵消这些作用;推测PTTG是通过调控MMP-2影响肿瘤侵袭性的。Liu等[11]认为：在侵袭海绵窦的垂体腺瘤中同时检测到MMP-2、MMP-9的表达，也是有意义的。

　　2.4 瘦素与垂体腺瘤的侵袭性 瘦素是由第7号染色体q31.3上的肥胖基因编码的表达产物，主要由脂肪组织分泌入血浆，与调节人体能量平衡、脂肪代谢等有关。近来研究显示：下丘脑、垂体细胞既能合成和分泌瘦素蛋白，也能检测到瘦素受体的分布，参与下丘脑—垂体神经内分泌调节，与垂体腺瘤的发生、发展、侵袭可能有关。2001年，Korbonits等[12]发现：瘦素在50%的垂体腺瘤中呈低水平表达，65%的肿瘤中有瘦素受体，而正常垂体中100%表达。Giusti等[13]报道：生长激素 (GH) 腺瘤有瘦素受体的表达，瘦素对GH的释放有轻度的抑制性，对受生长激素释放激素 (GHRH) 调节的GH释放有诱导作用，存在轻度剂量依赖性。Isono等[14]分类统计了79例垂体腺瘤，其中35例为功能性腺瘤，结果24例非侵袭性瘤中15例有瘦素表达，11例侵袭性腺瘤中仅1例有瘦素表达，可见瘦素的表达在非侵袭性腺瘤更为明显;在大腺瘤和侵袭性腺瘤中表达弱;而在非侵袭性腺瘤中，微腺瘤的表达又比大腺瘤高;表明瘦素在功能性垂体腺瘤中的侵袭性和增殖方面具有重要作用。在体外实验中发现，瘦素能够抑制垂体细胞繁殖。因此，高表达瘦素的腺瘤具有较低的侵袭性和增殖性，其具体机制不明。在非功能性腺瘤中，瘦素与肿瘤的侵袭性关系仍未确定。

　　3 临床治疗

　　目前，对侵袭性垂体腺瘤的治疗主张采用包括手术、放疗、药物治疗在内的综合措施。文献报道，侵袭性垂体腺瘤全切除率约为27%，术后82%的病人需要进一步治疗。神经内镜、神经导航辅助技术下显微手术切除肿瘤仍然是治疗大部分侵袭性垂体腺瘤的主要手段。首选经蝶窦入路手术已成为共识，即使对于大型侵袭性垂体腺瘤也可通过改良和扩大经蝶窦入路来完成手术。少数鞍内部分小，质硬且主要向鞍外发展的巨大型侵袭性垂体腺瘤需要采用经颅手术或者分期联合手术。术后残留、复发时，可再次选择经蝶手术或药物及放射治疗。

　　部分泌乳素 (PRL) 腺瘤病人可首选药物治疗，这是近年来垂体腺瘤治疗上最为可贵的探索。吴哲褒等[15]报道用溴隐亭治疗20例侵袭性巨大PRL腺瘤，其中14例为首选溴隐亭治疗，结果均能在较短的时间内有效缩小肿瘤体积和控制PRL水平，部分病人服药后肿瘤消失，且性别对治疗效果无影响。溴隐亭是半合成麦角肽衍生物，其作为多巴胺激动剂，特异性结合多巴胺受体 D2，抑制PRL mRNA和PRL合成，同时抑制细胞繁殖，致使肿瘤体积皱缩和细胞凋亡。值得提醒的是，溴隐亭药物治疗前必须行“溴隐亭敏感试验”。另外，溴隐亭可能增加手术切除难度。

　　生长抑素类药物可降低GH腺瘤病人血液循环内的激素水平，对临床症状的改善尤为有效，少部分病人瘤体缩小，术前、术后使用可能提高手术效果[16]。对其他分泌型功能性腺瘤和无功能腺瘤尚缺乏成熟、有效的药物治疗。

　　放疗极少作为首选方法，而常作为辅助治疗，其目的是抑制肿瘤细胞生长，减少分泌性肿瘤的激素分泌。

　　总之，侵袭性垂体腺瘤的治疗是比较困难的，手术难以全切除，药物及放疗又存在敏感性问题，期待今后的基因治疗能够解决这一难题。

　　【参考文献】

　　[1] COTTIER J P, DESTRIEUX C, BRUNEREAU L, et al. Cavernous sinus invasion by pituitary adenoma: MR imaging [J]. Radiology, 2000, 215(2): 463-469.

　　[2] KNOSP E, STEINER E, KITZ K, et al. Pituitary adenomas with invasion of the cavernous sinus space: a magnetic resonance imaging classification compared with surgical findings [J]. Neurosurgery, 1993, 33(4): 610-618.

　　[3] VIEIRA J O JR, CUKIERT A, LIBERMAN B. Magnetic resonance imaging of cavernous sinus invasion by pituitary adenoma diagnostic criteria and surgical findings [J]. Arq Neuropsiquiatr, 2004, 62(2): 437-443.

　　[4] YU R, MELMED S. Oncogene activation in pituitary tumors [J]. Brain Pathol, 2001, 11(3): 328-341.

　　[5] ZHANG X, HORWITZ G A, HEANEY A P, et al. Pituitary tumor transforming gene (PTTG) expression in pituitary adenomas [J]. J Clin Endocrinol Metab, 1999, 84(2): 761-767.

　　[6] TFELT-HANSEN J, KANUPARTHI D, CHATTOPADHYAY N. The emerging role of pituitary tumor transforming gene in tumorigenesis [J]. Clin Med Res, 2006, 4(2): 130-137.

　　[7] GURLEK A, KARAVITAKI N, ANSORGE O, et al. What are the markers of aggressiveness in prolactinomas? Changes in cell biology, extracellular matrix components, angiogenesis and genetics [J]. Eur J Endocrinol, 2007, 156(2): 143-153.

　　[8] TROUILLAS J, DANIEL L, GUIGARD M P, et al. Polysialylated neural cell adhesion molecules expressed in human pituitary tumors and related to extrasellar invasion [J]. J Neurosurg, 2003, 98(5): 1084-1093.

　　[9] PAEZ-PEREDA M, KUCHENBAUER F, ARZT E, et al. Regulation of pituitary hormones and cell proliferation by components of the extracellular matrix [J]. Braz J Med Biol Res, 2005, 38(10): 1487-1494.

　　[10] MALIK M T, KAKAR S S. Regulation of angiogenesis and invasion by human pituitary tumor transforming gene (PTTG) through increased expression and secretion of matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) [J]. Mol Cancer, 2006, 5(1): 61.

　　[11] LIU W, MATSUMOTO Y, OKADA M, et al. Matrix metalloproteinase 2 and 9 expression correlated with cavernous sinus invasion of pituitary adenomas [J]. J Med Invest, 2005, 52(3-4): 151-158.

　　[12] KORBONITS M, CHITNIS M M, GUEORGUIEV M, et al. Leptin in pituitary adenomas—a novel paracrine regulatory system [J]. Pituitary, 2001, 4(1-2): 49-55.

　　[13] GIUSTI M, BOCCA L, FLORIO T, et al. In vitro effect of human recombinant leptin and expression of leptin receptors on growth hormone-secreting human pituitary adenomas [J]. Clin Endocrinol (Oxf), 2002, 57(4): 449-455.

　　[14] ISONO M, INOUE R, KAMIDA T, et al. Significance of leptin expression in invasive potential of pituitary adenomas [J]. Clin Neurol Neurosurg, 2003, 105(2): 111-116.

　　[15] 吴哲褒, 于春江. 溴隐亭治疗侵袭性巨大泌乳素腺瘤的长期随访结果 [J]. 中华神经外科杂志, 2005, 21(3): 131-137.

　　[16] MCKEAGE K, CHEER S, WAGSTAFF A J. Octreotide long-acting release (LAR): a review of its use in the management of acromegaly [J]. Drugs, 2003, 63(22): 2473-2499.