伽玛刀治疗现状和存在的问题

　　作者：梁军潮　　作者单位：中国人民解放军广州军区广州总医院神经外科， 广东 广州 510010

　　【关键词】 放射外科手术; 治疗现状; 问题

　　当瑞典神经外科医生Lars Leksell 教授在20世纪50年代提出伽玛刀设想时，甚至当1968年世界第一台伽玛刀样机在瑞典诞生时，他无论如何都不会想到，这种在当时近乎是梦幻中的医疗设备，时至今日在神经外科领域已经不可或缺，甚至对许多疾病的治疗由此产生了根本性的变化。

　　伽玛刀真正进入临床是在上世纪90年代。1987年，获美国FDA批准后Leksell伽玛刀如雨后春笋般遍布全球;1990年，全球仅13台伽玛刀投入使用，至1996年底为110台。目前共有249台在运作。中国大陆在1993年由上海华山医院首先引进，目前国内共17台。1996年，中国深圳的奥沃公司也生产出具有自主产权的旋转式伽玛刀，虽然在海外市场不被接受，但国内数量却很大。根据Leksell Sociaty统计，截至2006年12月，全球249个伽玛刀中心中的202个中心共治疗了397 672例病人，主要病种由多至少分别为转移瘤 (35.51%)、脑膜瘤 (12.46%)、动静脉畸形 (AVM，12.17%)、听神经瘤 (9.26%)、垂体瘤 (8.02%)、胶质瘤 (6.48%) 和三叉神经痛 (6.34%)，共占90.25%。这还不包括中国大陆国产伽玛刀治疗的病例数，因此，即使是保守估计，伽玛刀治疗病例数也超过55万。而这仅仅是最近十几年的累积，可以确定，伽玛刀治疗的病例数仍将继续上升;而与此相比，则是开颅手术病例数的相对下降。

　　伽玛刀对AVM的治疗结果最令人满意。AVM发病率高，显微手术风险高，甚至部分难以施行，介入栓塞亦难以治愈，伽玛刀因创伤小、并发症低和治愈率高而最具优势 (治疗起效有潜伏期几乎是其惟一的缺点)。Nicolato对62例青少年和193例成年AVM进行伽玛刀治疗，随访≥3年，完全闭塞率分别为85.5%和87.6%，治疗至闭塞需要时间平均分别为25.7个月和28.2个月，永久并发症发生率分别为1.3%和5.4%，治疗潜伏期内年出血率分别为1.3%和2.7%。Sirin对巨大AVM (体积10.2~57.7 cm3) 进行了前瞻性的分期伽玛刀治疗，结果取得良好效果。由于巨大AVM无论手术还是栓塞治疗均不满意，因此，Sirin的报道为这类疾病的治疗提供了令人激动的前景。伽玛刀治疗AVM不仅出血率低，且对脑血流动力学、代谢和神经认知功能的改善均有积极意义。

　　听神经瘤占颅内肿瘤的8%~11%。由于周围结构的关系，开颅手术后面瘫发生率和听力保存情况始终无法令人满意。Samii报告听力保存率39%，面神经解剖保存率73%，病死率1.1%。神经外科医师手术技巧的参差不齐，也给病人的选择带来了困惑。而伽玛刀治疗由于相对规范化，受人为因素的影响小，在听神经瘤治疗中的地位日益重要。Pollock对未行其他处理的直径<3 cm听神经瘤进行显微手术和伽玛刀治疗前瞻性对比研究，认为对中小型听神经瘤而言，伽玛刀治疗优于开颅手术;除非有更长期的随访资料表明伽玛刀治疗后肿瘤复发率增加，否则应将其作为大多数听神经瘤病人的最佳治疗方式。Hasegawa报道平均随访7.8年，62%肿瘤缩小，31%无变化，7%增大;5年内肿瘤控制率为93%，10年为92%;听力保存率68%。听神经瘤的伽玛刀治疗剂量目前趋于降低，早期报道往往较高，可达13~15 Gy，但近期的研究表明：边缘剂量12~13 Gy即可控制肿瘤生长，而并发症会明显降低。2006年，在韩国首尔召开的国际伽玛刀会议上，多名专家均推荐边缘剂量为12 Gy。

　　垂体瘤位于脑中央，对伽玛射线敏感，手术易残留，因此适合行伽玛刀治疗。伽玛刀治疗的首要目标是控制肿瘤生长，王美华等报道对无功能性腺瘤治疗后随访34.2个月，生长控制率达97.6%。Iwai报道5年后58.1%的病人肿瘤缩小，生长控制率为93%。Jezkova报道伽玛刀治疗生长激素腺瘤，随访53.7个月，所有肿瘤均停止生长，其中62.3%的肿瘤缩小。伽玛刀治疗对改善内分泌异常的疗效同样肯定，其效果有赖于治疗前的激素水平，而不是肿瘤体积。伽玛刀治疗垂体瘤的并发症发生率较低，下丘脑、垂体柄及脑神经损伤报道罕见，而最令人关注的是远期可能引起垂体功能低下。国外报道垂体功能低下发生率较高，可达26%~28%，但需指出的是，在这些病例中，多数病人 (85%~100%) 在伽玛刀治疗前接受过经蝶或开颅手术切除，而且这些报道均未提及伽玛刀治疗前的垂体功能情况。因此，我们有理由怀疑，垂体功能低下不是伽玛刀本身引起，而是因为肿瘤压迫正常垂体和手术对垂体的损伤所致。我们的经验是，伽玛刀治疗微腺瘤不仅不会引起垂体功能低下，反而会改善垂体功能情况。目前，MRI对垂体瘤的显示已经非常清晰，尤其是早期增强可以清晰显示出垂体瘤与正常垂体的界限;而伽玛刀设计的精确性和靶点外治疗剂量迅速衰减的特性，足以使正常垂体和垂体柄避免受到较大剂量伽玛射线的损害，因而可降低垂体功能低下的发生率。正常垂体耐受伽玛射线的剂量高达130 Gy，伽玛刀治疗的剂量不足以引起垂体功能低下。垂体瘤伽玛刀治疗剂量差别较大，控制肿瘤生长所需剂量较低，多采用10~14 Gy;但改善内分泌所需剂量则高得多，功能性腺瘤的剂量往往高达25~35 Gy。

　　脑转移瘤由于病灶局限且多数对射线敏感，成为伽玛刀治疗的理想目标，列单一病种首位。在肿瘤的局部控制率方面，伽玛刀可以取得极佳的效果。然而由于脑转移瘤病人多同时存在身体其他部位的转移，因此伽玛刀治疗在延长生存时间方面仅限于部分病人。伽玛刀治疗尽量多 (≥4个) 的脑转移瘤，可有效延长病人有意义的生存时间。对影响伽玛刀治疗效果因素的研究较多，包括发现原发病灶至颅内转移的时间、颅外转移、Karnofsky评分、年龄≤70岁、伽玛刀治疗的总体积等。目前对转移瘤的治疗主要集中在三种方法，即开颅手术、全脑放疗和立体定向放射外科治疗。有关伽玛刀与手术的对比研究设计多缺乏合理的对照和随机性，因此结果均无法进行科学的评估，仍无法就开颅手术与伽玛刀的选择进行结论性的建议。全脑放疗治疗颅内转移瘤应用广泛，考虑到其远期并发症较高，尤其是6个月后认知功能障碍的发生率高达30%以上，因此，伽玛刀治疗能否替代全脑放疗，令人关注。目前，许多研究均不主张对脑转移瘤施行预防性全脑放疗，而是只对伽玛刀治疗失败的所谓放射抵抗型转移瘤病人实施延迟的全脑放疗，或对伽玛刀无法治疗全部病灶的多发转移瘤进行全脑放疗。2006年，Szeifert 报道了转移瘤伽玛刀治疗后病理改变的一项多中心研究，在肿瘤控制满意的病人中 (即伽玛刀术后超过5个月才复发而需手术切除)，可以观察到中~重度的炎性细胞反应，而在控制效果不满意的病人中，这种反应较轻微或者没有;这种反应仅存在于肿瘤照射的区域，在照射周围及远离照射区域均未发现;免疫组织化学检查发现了明显的CD68阳性巨噬细胞和CD3阳性T淋巴细胞群，同时观察到血管损伤随时间变化越来越明显。

　　三叉神经痛 (TN) 作为人类疼痛体验中最剧烈的一种，探索其治疗意义重大。传统的微血管减压手术 (MVD) 已经达到了非常高的治愈率，其他外科方法在治疗效果方面均难以超越。而伽玛刀治疗因具有低风险和类似的治疗效果，在TN的治疗中越来越被认可。Regis报道随访100例，83%的病人疼痛完全缓解，71%不需继续服用止痛药，所有病人的生活质量指标均得到提高。目前，许多研究支持将伽玛刀作为TN的首选治疗方式。伽玛刀治疗的并发症主要是面部麻木和面部感觉减退，发生率在6%~23%，无死亡和严重残疾的报道;这与MVD 0.8%的病死率比较，有巨大的优势。相对于MVD而言，伽玛刀治疗的最大缺点在于治疗后疼痛不能即刻缓解。从治疗到疼痛缓解间隔的时间在不同的治疗小组有所不同，平均为4.3~9.6个月 (0~36个月)。伽玛刀治疗的机制目前仍不明确。但可以肯定，治疗剂量下，伽玛刀对三叉神经的传导束不造成毁损，治疗后三叉神经的运动、感觉和交感功能均不受影响。可能的机制是伽玛射线通过对感觉神经的影响使疼痛阈值提高，这可解释为何部分病人的疼痛只是有所缓解甚至无效。虽然有关治疗机制方面的报道缺乏，但结果仍显示，有血管压迫的TN采用伽玛刀治疗更易取得良好效果。目前，多数报道采用双靶点，边缘剂量35~45 Gy，中心最高剂量70~90 Gy;治疗靶点也趋于统一，即三叉神经和脑桥相邻的所谓神经根区 (REZ)。单靶点治疗效果差，且复发率较高。

　　脑膜瘤治疗首选开颅手术，但对症状轻微和高风险的脑膜瘤尝试进行伽玛刀治疗，亦不失为一种理性的选择。由于其发病率高，伽玛刀治疗的病例数较多。长期随访结果表明：94%的肿瘤生长得到控制，包括33%体积缩小，61%保持不变;44%的病人症状获得改善，52%保持稳定。

　　胶质瘤位于脑实质内，手术易残留及复发，伽玛刀在许多情况下仍是合理的选择。Heppner报道采用伽玛刀治疗低级别胶质瘤，效果满意。Rades等对手术后残余的神经上皮肿瘤进行研究，发现补加分次放疗与伽玛刀治疗在局部控制率方面类似，均优于不作任何处理者，因此，建议对胶质瘤残余首选伽玛刀治疗。

　　另外，对硬脑膜动静脉瘘、颈静脉球瘤、下丘脑错构瘤等手术及介入治疗效果较差的疾病，亦可将伽玛刀作为合理的选择，报道均取得了满意效果。但由于这些疾病本身发病率低，因此治疗病例数并不多。

　　毫无疑问，伽玛刀在神经系统疾病的治疗中发挥了越来越重要的作用。尤其是随着新一代Leksell伽玛刀“Perfexion”的上市，其在治疗范围、精确度、规范化以及人性化等方面获得了进一步提升。但目前，在伽玛刀治疗领域仍存在许多问题，如国内虽然伽玛刀治疗病例数量较多，但在医疗体系内仍未被完全认可，至少没有获得与治疗病例数目相一致的地位。所以，还要各方面的力量做好以下工作：

　　其一，伽玛刀进入临床并大规模治疗病人已经超过10年，远期随访评估将成为今后研究的一个重点。通过远期随访，可以阐明哪些疾病的远期效果满意，从而更加合理、详细地确立伽玛刀的治疗指征，同时为确定治疗方案提供指导。例如，垂体瘤治疗后远期的垂体功能，良性肿瘤治疗后的恶变情况等，不仅困扰着病人，也困扰着许多临床医师，阻碍了临床更广泛地开展伽玛刀治疗。远期随访对生存时间较长的疾病意义更大，如脑膜瘤、垂体瘤、听神经瘤及TN等。在对比伽玛刀与其他治疗方式的优劣时，应提倡和加强多中心、多学科的合作，设计科学、合理的随机对照前瞻性临床研究，这是今后研究的一个方向，可为临床应用提供循证医学的理论基础。至于基础研究，除需与放射肿瘤学进行交叉学科的合作外，还要结合伽玛射线的特殊性进行独立研究，探索其治疗机制。但必须指出的是，这些研究不仅需要一定的临床和科研基础，还需建立详细的病人档案，并妥善保存以备随访，必须把建立伽玛刀治疗病例的随访网络提高到一个新的认识高度。

　　其二，伽玛刀市场准入需要行政主管部门进行强力干涉。不可否认，目前国内伽玛刀治疗领域良莠不齐，有的医院甚至没有神经外科基础，仅凭一台机器、几个临床医师即组建所谓伽玛刀治疗中心，导致一些治疗病例出现严重的并发症，例如治疗垂体瘤导致双眼失明、下丘脑广泛性放射性坏死等，不仅损害了病人的健康，也在医疗领域造成了恶劣的影响，引起许多医师的担心。现在许多伽玛刀均为市场化投资，为了回收成本，往往过分追求数量，因为医师经验不足或受经济利益驱使， 有无原则扩大伽玛刀治疗指征的现象，形成所谓“来一个做一个”，“打一枪换一个地方”的局面。这不仅与严谨的医学科学不相符合，对病人不负责任，也影响了伽玛刀的临床推广。事实上，伽玛刀从业医师首先要具备神经外科工作基础，同时进行放射肿瘤学方面的培训;且伽玛刀中心最好建立在综合医院内，这样才能对病人进行综合治疗，最大程度地保障病人利益。因此，国家卫生主管部门应该就伽玛刀的准入建立相应严格、切实可行的规则并监督实施。此外，目前伽玛刀从业人员和治疗的病例数量已经非常大，有必要在中华医学会神经外科分会下成立专门的协会或学组进行管理，这一工作目前正在进行之中。

　　其三，需要进一步加强伽玛刀治疗的规范化。事实上，人为因素少、治疗过程规范化正是伽玛刀较手术更具优势的表现之一，因此，从伽玛刀中心的准入条件、病人资料的收集保存到伽玛刀治疗指征、定位方法、数据传输、剂量规划、重要脑结构及脑神经剂量限制等，应该尽量规范化、具体化，做到治疗规范化和实施治疗个体化的有效结合。我们期待，由国家卫生主管部门出面组织，由国内主要的伽玛刀治疗中心负责编写出一部伽玛刀治疗规范，将极大地改变目前伽玛刀治疗领域的人为混乱。

　　其四，对伽玛刀治疗的普及和宣传仍需加强。举例来讲，伽玛刀治疗TN比例在国外达到6.34%，远高于国内，原因即在于国内的医师和病人对伽玛刀治疗缺乏认识;同时伽玛刀治疗失败个例的过分宣传也困扰着许多医师，在一定程度上降低了转诊率。因此，客观、科学的教育和培训工作也很有必要。随着伽玛刀临床应用和研究的发展，若能将其列入全科临床医师的培训项目，将是最佳结果。

　　总之，伽玛刀作为一种微创、高精度的立体定向放射手术，其治疗效果在临床应用中已得到证实，并已成为神经外科不可或缺的手段。虽然仍存在一些问题需要解决，但今后伽玛刀的发展必将日新月异，为更多的病人带来福音。