老年脑血管疾病介入治疗进展

　　作者：刘建民　　单位：200433上海市，解放军第二军医大学长海医院神经外科

　　【关键词】 脑血管

　　脑卒中是仅次于心血管疾病、恶性肿瘤的第3位导致人类死亡的疾病，更是导致成人残疾的第1位疾病。目前对此病死亡率的控制、残疾后的康复以及再次卒中的控制仍然不尽如人意;病死率仍高达30%以上，约1/3的病人失去了生活自理能力，而存活者中约3/4不同程度地丧失劳动力。急性脑卒中的高发病率、高致残率、高死亡率及高复发率使得脑血管病的防治已经成为亟待解决的课题，并越来越受到政府及国内外医学界特别是神经科学界的重视。神经介入治疗作为安全、微创、有效的治疗方法，一直是近年来神经科学领域的研究热点，并且取得了飞速的发展，对于全身情况欠佳的老年患者更具优越性。现将老年患者常见的两类脑血管病的介入治疗进展分述如下。

　　1 颅内动脉瘤与蛛网膜下腔出血

　　有关脑动脉瘤发生的机制目前尚不是非常明确，但一般认为此病多因脑动脉管壁局部的先天性缺陷和腔内压力增高的基础上引起。高血压、脑动脉硬化、血管炎与动脉瘤的发生与发展有关[1]。

　　1.1 颅内动脉瘤的介入治疗 虽然手术夹闭一度被认为是颅内动脉瘤治疗的金标准，但多数老年患者不能很好耐受开颅手术，因此并不能作为老年脑动脉瘤病人的最好选择。血管内介入治疗作为一种安全、微创、有效的治疗手段，已经逐渐被医务人员及患者接受，在老年患者的治疗中更具优越性。2002年国际蛛网膜下腔出血动脉瘤研究(interventional subarachnoid aneurysms trails, ISAT)发表的研究结果证实介入治疗与手术治疗相比，其相对和绝对危险性均显著降低(226%和69%)，确立了血管内介入治疗应有的地位[2]。目前该研究的长期随访正在继续进行，2005年在Lancet发表了ISAT长期随访结果，血管内介入治疗组术后1年发生死亡和重残的绝对危险性较手术组降低74%，其每年再出血率仅为02%，略高于手术治疗组;癫发生率较低[3]。另1组对连续160例行弹簧圈栓塞治疗的患者进行长期随访，其中73%的患者在术后18月达到生活自理，每年再出血率为045%[4]。

　　尽管血管内介入治疗组可以获得较手术组更为满意的临床结果，但总体的临床结果是与术后即刻影像学结果密切相关的，后者则受微导管的稳定性、动脉瘤的几何形态学及瘤颈大小的影响，其栓塞的长期稳定性一直是有待提高的难题。脑动脉瘤治疗的根本目的是要达到载瘤动脉的血管重建，只有实现动脉瘤颈部的解剖愈合才能真正的预防动脉瘤再出血。动脉瘤颈部解剖愈合需要有很好的瘤颈覆盖以及动脉瘤内血栓形成。自从1991年GDC弹簧圈开始应用以来，对弹簧圈设计和材料的改进就未曾停止，从原先的单一品种到目前多品种、多规格的弹簧圈供临床医生选择，可以说“对每个动脉瘤总有一种最佳的选择”。而各种经物理或生物修饰的弹簧圈不仅希望能进一步提高动脉瘤的栓塞程度，同时能促进动脉瘤内的纤维化，内膜覆盖瘤颈部位以达到解剖愈合。Matrix弹簧圈表面应用了生物涂层促进动脉瘤的解剖愈合;各种三维的弹簧圈(Orbit、Sapphire、Microplex及GDC 360等)的应用可以使动脉瘤栓塞过程中得到更好的瘤颈覆盖，栓塞程度得到大幅度的提高，特别是带有水凝胶的Hydrocoil和带纤毛的Fibered coils更是有望使动脉瘤达到更高的栓塞程度和瘤内血栓形成。

　　对支架成形术治疗复杂性及宽颈动脉瘤的中长期随访证实结果是令人满意的，能够较好的促进瘤颈部位的内膜生长以达到解剖愈合[5]。对颅内支架成形术中，最为关键的是能否顺利的将支架输送至动脉瘤部位并准确释放，早期使用的冠脉支架柔顺性相对较差，使得技术成功率受到影响。随着新的颅内自膨胀支架的应用，包括采用开放式网格设计的Neuroform和采用闭合式网格设计的LEO与Enterprise支架都专门用于颅内动脉瘤的治疗，具有较好的柔顺性，使支架输送的成功率大大提高[67]，特别是对于血管条件较差的中老年患者。除了支架输送成功率以外，支架植入后能否显著的改变动脉瘤内血流动力学模式将是影响该手术疗效的关键因素之一。为此，有作者提出重叠多支架技术以缩小支架网孔大小，促进瘤内血流动力学变化并最终形成血栓及瘤颈愈合;但单纯支架植入并不能立即消除再出血的危险[8]。带膜支架(covered stent)的应用可以达到真正意义上的血管重建，应该是动脉瘤治疗的最好选择，但存在支架柔顺性差、可覆盖重要侧支血管等缺点，其临床应用也仅限于椎动脉及颈内动脉近端[9]。

　　1.2 脑血管痉挛的介入治疗 作为颅内动脉瘤破裂所致的蛛网膜下腔出血的一个最为常见和严重的并发症――血管痉挛，目前已有深入的研究。对于药物治疗失败的血管痉挛，球囊扩张成形术或联合使用药物动脉内灌注依然是一种最能被接受的治疗方法，并能很好的逆转已经发生的神经功能障碍[10]。但由于现有的扩张球囊都是为其他治疗所设计的，因此需要设计更为柔软、柔顺性更好的微小球囊用于球囊成形术治疗脑血管痉挛。此外，目前通过动脉内注射治疗血管痉挛的药物除了常用的罂粟碱外，尼莫地平和异搏定等药物的治疗效果也得到验证[11]。已有一种新型的双球囊导管用于部分阻断主动脉，以增加脑血流量但不致诱导全身血压升高[12]，是一种有益的尝试。

　　2 缺血性脑血管病的介入治疗

　　缺血性脑血管病占所有脑卒中的85%，在老年病患者中比率可能更高。目前开展较多的血管内介入治疗主要包括血管成形术治疗动脉狭窄以及急性脑梗死的局部接触性动脉溶栓。

　　2.1 颅外颈动脉狭窄的支架成形术治疗 脑动脉狭窄治疗的关键在于建立有效的循环和防止栓子脱落以避免脑梗死的发生。20世纪90年代初开展的多项临床随机对照研究肯定了颈动脉狭窄内膜切除术(CEA)在预防缺血性卒中复发中的作用，同时也证实了早期干预脑供血动脉狭窄预防缺血性卒中是可行的。但对于高危、多发的接近颅底的动脉狭窄，CEA治疗是无法完成的。近年来支架成形术迅速开展，使很多脑缺血患者因此而获益。一项多中心11 243例颈动脉狭窄支架成形术的回顾性分析显示，技术成功率989%，围手术期手术相关死亡率086%[13]。最新的高危颈动脉狭窄内膜切除及脑保护下支架成形随机对照临床研究(SAPPHIRE)中，156例采用过滤伞保护下的CAS，151例进行CEA手术，围手术期死亡、卒中及心肌梗死的总体发生率分别为58%和126%，颅神经损害的发生率分别为0及46%，随访1年期间2组的同侧大卒中发生率分别为0和33%，均具有显著差异，结论是对于高危的颈动脉狭窄患者，采用脑保护下的颈动脉狭窄支架成形治疗无论在安全性及有效性方面均优于颈动脉内膜切除治疗[14]。这一结果对CAS的推广具有重要的意义。随着SAPPHIRE研究报告的公布以及美国FDA批准在美国应用颈动脉支架成形术治疗颈动脉狭窄以来，该技术也被越来越多的应用于脑动脉狭窄治疗中。目前首个最大的关于CEA与颈动脉支架成形术的随机对照研究(carotid revascularization stenting versus endarterectomy trial，CREST)已经开展多年，尽管目前尚缺乏颈动脉支架成形术优于内膜切除术的确切证据，而且CREST研究还需要收集更多的患者资料，但目前已有很多学科的医生参与颈动脉支架成形术实践中，包括神经内外科医生、血管外科医生、心内科医生、介入科医生等，他们对颈动脉支架成形术适应证也有所放宽，在所治疗的病例中包括很多程度<70%的无症状性狭窄。目前，我们认为颈动脉支架成形术的适应证应为：狭窄程度>50%的症状性[短暂性脑缺血发作(TIA)或卒中发作]狭窄和>80%的无症状性狭窄;程度<50%但有溃疡斑块形成;肌纤维发育不良、大动脉炎稳定期有局限性狭窄;放疗后或颈动脉内膜剥除术后、支架成形术后再狭窄;创伤性颈动脉夹层或狭窄;由于颈部肿瘤等压迫所致的狭窄;急性动脉溶栓后残余狭窄。

　　目前关注的热点在于手术过程中的脑保护问题。CAS治疗中最令人担忧的并发症是碎片脱落引起的远端血管的栓塞，因此，如何防止术中栓子脱落引起脑梗死是提高疗效的关键。人们探索了不同的降低栓塞发生的方法，除了术前严格的抗血小板聚集治疗、术中全身肝素化、新材料研发及技术改进外，脑保护技术成为真正意义上针对栓塞形成病因的措施。Angioguard等保护装置的应用使得颈动脉狭窄支架成型术中脑梗死的发生率降到了0～1%[15]。远近端球囊(Moma球囊)阻断保护技术提高了治疗的安全性，尤其是适合于有软斑、狭窄程度严重的及严重扭曲的狭窄病灶。

　　2.2 颅内动脉狭窄的支架成形术治疗 与白种人不同的是，在亚洲人群中颅内动脉狭窄更为多见。华法林-阿司匹林治疗症状性颅内狭窄临床研究(WASID)的结果显示[16]，在严格抗血小板聚集药物或抗凝药物治疗的情况下，颅内狭窄血管供血区的年卒中率约8%～20%;另外，颅内狭窄病灶较少出现警兆症状，多数患者没有TIA的发作而直接造成完全性卒中，因此需要更为积极有效的治疗措施。由于在支架输送组合及技术上的改进，使技术成功率达到95%以上，并发症率仅6%左右，使颅内支架成形术的安全性被逐渐认可[17]。目前已有用于治疗颅内动脉狭窄的专用支架，包括我国自主研制生产的首个颅内专用支架系统(Apollo支架)及Boston公司的自膨胀专用支架(Wingspan支架)具有更好的柔顺性、更小的金属覆盖面、更强的径向支撑力，使技术成功率有更大的提高。

　　支架内再狭窄是颅内动脉成形术最为关注的一个问题，目前文献报道再狭窄率在125%～37%，其中大部分由于支架的植入为侧支循环代偿的建立提供了宝贵的时间，而很少表现出相应的临床症状。但毕竟再狭窄可以导致症状复发，并使再次治疗变得更加困难。对再狭窄的发生机制已有深入的研究，各种不同的药物洗脱支架(包括Cordis公司的Cypher支架和Boston公司的TAXUS等)，尽管涂层的药物不同、具体机制有所差异，但最终都是通过抑制内皮及平滑肌细胞的过度增生而达到防止再狭窄的目的[18]。国内微创公司生产的Firebird支架是具有自主知识产权的药物洗脱支架，在冠脉及神经系统中已有很好的应用。笔者采用药物洗脱支架治疗颅内动脉狭窄53例，技术成功率达到962%，30例患者术后进行中长期随访，结果无1例发生支架内再狭窄[19]。药物涂层支架在脑动脉狭窄治疗中应用最大的顾虑在于所用药物一般都为抗肿瘤药物，其对神经系统组织是否会产生明显的不良反应。Levy等[20]在犬的动物模型中对药物洗脱支架在颅内血管植入后的安全性进行研究，结果提示在狗的基底动脉中植入Cypher支架并未导致血管或神经组织毒性。这可能与通过药物洗脱支架缓慢释放的剂量明显小于已知的雷帕霉素及紫杉醇的毒性剂量有关。

　　2.3 急性脑梗死的介入治疗 有关急性脑梗死的静脉溶栓或动脉溶栓的研究很多，并且已使一些患者获得满意的临床治疗效果。有证据表明联合动静脉溶栓应用GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂、动脉内重组型纤溶酶原激活物(rtPA)或尿激酶以及血管成形术可以获得更好的效果。通过应用血管内超声探头也可以加速溶栓的过程，但经颅多普勒超声联合静脉内rtPA溶栓可能会增加出血的危险[22]。目前已有多种商用的设备，可以超选择性的诱导局部血管内亚低温，使机械或化学溶栓过程中的脑损害程度降至最低，并且体外动物试验已获得令人满意的结果[23]。虽然急性脑梗死的溶栓治疗有助于改善其预后，但真正能做到有效溶栓的患者太少，因此对于缺血性脑血管病的治疗应重在预防，关键在于早发现、早诊断、早治疗，随着神经影像学的发展，特别是无创的颈部多功能彩超和CTA、MRA的应用，已逐渐取代DSA血管造影作为脑血管疾病的筛查工具。

　　我国的介入神经放射学虽然起步较晚，但成绩骄人，在动脉瘤及动脉狭窄的血管内治疗方面已达到国际先进水平，提出“血管重建”的理念和颅内动脉狭窄的分型等。但也应该看到，我们的神经介入培训体制尚欠完善、神经介入规范还未正式出台，治疗规模与我国人口数量也极不相称，对国外进口介入器材依赖性高。因此，应该认清形势，加大投入力度，完善培训体制，建立正规的人才队伍;认清风险，重视规范化的神经介入治疗;打破学科界限，共同推动学科发展。

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