垂体腺瘤百年史话

　　作者：张天锡　　作者单位：200020 上海，交通大学医学院附属瑞金医院神经外科

　　【关键词】 垂体

　　垂体位于颅底蝶鞍内、悬垂于大脑半球之下，故又名脑下垂体。垂体与颅腔之间隔有一层硬脑膜称为鞍膈，将垂体隔离在颅腔之外。鞍膈中央有一小孔名为漏斗孔，其直径通常小于3 mm，垂体柄由此通过，向上与下丘脑相连。1524年意大利解剖学家da Carpi首次描述垂体，认为它来自脑的粘液或分泌物。以后又被认为是痰的来源。至1672年才由Schneider予以澄清否定。正常人垂体约一粒黄豆大小，其高度为5-6 mm。垂体的正常重量不超过500 mg。于妊娠期妇女，为产后哺乳作准备，垂体体积和重量倍增。正常垂体充满蝶鞍窝内，蝶鞍前壁骨层菲薄，厚仅1 mm。在颅骨前方中线，由蝶骨联嵴(jugum)与蝶鞍前壁组成一夹角，称为鞍结节角(tuberculum angle)，此角正常为110° ，当鞍内发生垂体腺瘤时，菲薄的鞍前壁被挤前移，鞍结节角缩小呈直角，成为颅骨侧位片上显示垂体微腺瘤的最早期客观诊断依据。以往由于影像学的滞后，这项客观诊断指标每易被忽视而遗漏垂体微腺瘤的早期诊断，竟长达半个多世纪之久。直至1972年影像学革命，CT、MRI的相继发明之后，对照影像学图像，才恍悟其重要性：单凭常规颅骨侧位片，即可推断微腺瘤的诊断。

　　1 垂体生长激素腺瘤史话

　　19世纪末叶，现代神经外科起源于英国。当时，法国神经内科发展较快，如法国Babinski教授应聘执教于英伦，而神经外科则起步较迟。其时， 法国马里(Marie P)教授每周一次清晨横渡英吉利海峡赴英伦观摩手术，锐意进取终有所成。 1887年Marie P首先提出：一位面貌醜陋、手足肥大的患者，可能起因于垂体肿瘤。随后，他的发现得到了国际公认，并被命名为肢端肥大症(acromegaly)，为世界上得到确认的首例垂体生长激素腺瘤。

　　人生长激素(hGH)是垂体分泌的一种内分泌激素，主管人体的生长、发育。随着婴幼儿的长大成人，hGH血值递减直至稳定在<5ng/ml左右。如幼年hGH分泌不足，会出现垂体性侏儒症;如分泌逾常，青少年时起病者为巨人症(gigantism)，成年后起病者为肢端肥大症(acromegaly)，成年前后发病者为巨人肢端肥大症(gigantoacromegaly)。

　　GH腺瘤患者因其身高、体重显著逾常，自身不胜负担，手无扑鸡之力、动作迟缓、举步维艰，兼有:肢端肥大、面貌醜陋、颧隆鼻大、舌肥唇厚、牙缝稀疏、血压升高、性欲减退、关节酸痛、动辄汗出、四肢麻木、毛髮亢盛、皮肤粗糙、鼾声雷动、言词含糊以及糖尿病等表现。虽为良性肿瘤，若任其发展每因高血压、视力障碍双目失明、糖尿病、心脏病等并发症而夭折，罕有善终者。

　　治疗上，放射线对垂体腺瘤细胞不太敏感，放疗收效不著。药物治疗(生长抑素)价昂难以普及。当前，影像学的革命，CT、MRI的相继问世，微小腺瘤的早期诊断和早期微创手术给患者带来了福音。　　现存患者中举世第一高人为2.46 m，史传巨人曾高达2.76 m。

　　亘古以来，因无摄影存照，难觅历史记载。据历代帝王画像传世图中，查见明太祖朱元璋画像酷似肢端肥大病态，现已刊印图谱远播欧洲，堪称肢端肥大症之中华鼻祖。

　　2 垂体ACTH腺瘤史话

　　继1887年法国Marie P率先发现垂体hGH腺瘤之后，1932年美国神经外科泰斗库欣(Cushing H )教授提出，有一种奇特的躯干肥胖而四肢瘦小的病症，可能是垂体微小腺瘤所引起，随后并经尸解证实。后人为了缅怀其卓越贡献，遂命名此病为库欣综合征。但在继后的年代里，由于影像学的滞后，临床上诊断此病时往往未能证实垂体瘤的存在，却在摄片上发现双侧肾上腺增大，遂误认此症为肾上腺疾病，称为皮质醇增多症，历时达数十载之久。

　　上世纪50年代末，随着肾上腺皮质醇(可的松cortisone)合成成功并商品化，肾上腺皮质激素替代治疗成为可能。自60～70年代起，各国广泛盛行双侧肾上腺切除术，继以可的松替代疗法医治库欣综合征，其中大多数手术患者遂成为误诊误治的牺牲品而致夭折。

　　1970年美国Yalow博士成功发明了内分泌激素超微量放免法(radioimmunoassay， RIA)，1970～1980年间影像学革命CT、MRI问世，使库欣综合征的早期确诊成为可能，纠正了多年来的误导。现已明确，库欣综合征(Cushing’s syndrome)或皮质醇增多症 (hypercortisolism)是一组多源性疾病的总称。其病因分为原发性(肾上腺肿瘤)和继发性(垂体腺瘤)以及异位性(不同癌肿：肺癌、甲状腺癌、胰癌、胸腺癌、类癌等癌细胞分泌大量ACTH)不等。据统计，垂体性库欣约占70%，居2/3绝大多数，其余分别为肾上腺性和异位性各占1/6(15%)。垂体性库欣或库欣病(Cushing’ s disease)中大多为垂体促肾上腺皮质激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH) 微腺瘤(<10 mm)，因起病后诸多症状和体征如“向心性肥胖”、水牛背、满月脸、高血压、面红痤疮、紫纹体癣、肌肉萎缩、四肢乏力、腰背酸痛、骨质疏松、女性多毛、月经失调、男性性欲减退等表现发展迅速而严重，甚至出现化学性肝功能损害、大量腹水、高血压危象、心力衰竭等重笃状态，而垂体腺瘤在相当长一段时间内仍仃留在微小腺瘤状态，从而增加了临床客观诊断的难度。

　　库欣综合征与库欣病之间务必进行鉴别诊断。关键要点在于：凡双侧肾上腺增大者病因必在垂体(上源性)，而单侧肾上腺增大(下源性)则起病于一侧肾上腺，易于判定。一旦确诊，应联合内分泌科、神经外科、泌尿外科、影像科、麻醉科以及ICU科共决对策，ACTH微腺瘤应早期经鼻蝶显微手术，不仅可得到根治、恢复工作，而且能保留正常垂体功能。一侧肾上腺肿瘤应行单侧肾上腺肿瘤切除手术。异位性癌肿则视不同癌肿区别对待治疗。药物治疗和放射治疗列为辅助性手段。

　　3 垂体催乳素腺瘤史话

　　人们发现垂体瘤已逾百年，而垂体催乳素腺瘤在垂体瘤中本无一席之地(过去被误称为嫌色性腺瘤)。自1852年以来，一些学者先后提到“产后泌乳”、“非产后泌乳”，“非产后泌乳伴蝶鞍扩大”等现象，迄今无定论。1932年曾有人提出垂体有可能分泌一种催乳素(prolactin，PRL)，乃是出现“泌乳”的根源。惜迭经近四十年的长期探索了无结果。于是误认为垂体生长激素兼具生长和生乳的双重作用。

　　1970年出现重大突破，先由加拿大Frissen教授发现了催乳素，继而美国Yalow博士发明了超微量放免法(radioimmunoassay，RIA)，成功测定了PRL血值。同年又由加拿大Hardy教授经蝶显微手术摘除了经病理证实的国际上第一例催乳素微腺瘤获得成功。一年之内可云三喜临门。嗣后，70～80年代在CT、MRI影象学革命的推动下，小于10 mm的微小腺瘤不断被早期发现。PRL微腺瘤的发病率节节上升，在垂体腺瘤的种类中高居榜首，达50%～60%。

　　催乳素腺瘤好发于20～30岁的育龄少妇，其早期临床表现闭经、泌乳、不孕三联症颇具典型，惜远未被重视，或误用复方黄体酮治疗，以致瘤体越治越大。盖因复方中所含雌激素会刺激PRL瘤加速发展。正确的办法应当首先明确诊断：一是测PRL血值，如PRL明显升高(正常<20ng/ml)应进行鞍区冠状面CT扫描加强。如发现垂体饱满、鞍隔抬高、垂体高逾8 mm、鞍内有低密度小园灶、垂体柄侧移及鞍结角节缩小至90°、鞍底骨质部分吸收、鞍底一侧塌陷或双鞍底等变化，始可早期确诊为微腺瘤。如蝶鞍扩大，则已达大腺瘤阶段，宜进一步检查有无视力、视野变化。如CT扫描并无阳性发现，则排除垂体瘤，应进一步查明高PRL血症的其他原因，如生理性，药原性或其它疾病等可能，对症施治，加强随诊。尤其要注意精神分裂症患者长期服用氯丙嗪类药物后，或因胃病常服嗎丁啉或灭吐灵等，继发高PRL血症，每易被误诊为催乳素微腺瘤，甚至误行手术。

　　治疗方面：大腺瘤应争取及早手术。微腺瘤是争取早期诊断和治疗的对象，治疗方法有三：(1)药物治疗：溴隐亭，多巴胺(dopamine，DA)受体激动剂，能抑制PRL分泌，但只能减少瘤细胞胞浆而不能杀灭瘤细胞，故需终身服用，且有药物反应，甚至不能耐受等缺点。(2)经蝶显微手术：宜在有经验的大医院中进行。(3)γ刀治疗：以微腺瘤阶段为宜。一些天然植物雌激素调节剂如白藜芦醇等有助于抑制催乳素的分泌，故可选服一些葡萄(连皮)、花生米红衣、红葡萄酒等，以助康复。