帕金森病人运动并发症发生机制研究

　　作者：张敬军 作者单位：泰山医学院附属医院神经内科，山东 泰安 271000

　　【摘要】 目的 探讨帕金森病人运动并发症的发生机制及帕金森病人的最佳治疗方案。方法 66例帕金森病人，主要观察年龄、性别、病程、多巴胺剂量、多巴胺疗程与运动并发症的关系。结果 帕金森病人年龄、病程、多巴胺剂量、多巴胺疗程与运动波动及异动症有关。结论 帕金森病人病程、多巴胺剂量、多巴胺疗程是运动并发症的独立危险因素，年龄是保护性因素。

　　【关键词】 帕金森病 左旋多巴 运动并发症

　　Study of Motor Complications in Parkinsonian Patients

　　ZHANG Jing-jun, CHEN Wei，CHAI Yong-hong,LIANG Yan-tao,ZHAO Jing-fu

　　(Dept. of Neurology,Affliated Hospital of Taishan Medical College ,Taian 271000,China)

　　Abstract：Objective: To explore the mechanism of motor complications and to explore the best way treatment in parkinsonian patients. Methods: 66 cases with parkinsonian patients. The mainly analysed were age、at onset of PD、 sex、 disease duration、 dosage of levodopa(LD)、 duration of LD treatment and relation to motor complications. Results: Disease duration、dosage of LD、 duration of LD treatment related to the development of motor factors fluctuations and dyskinesias. Conclusion: Disease duration、dosage of LD、duration of LD treatment were independent factors for the development of motor complications.

　　Key words：parkinson’s disease; levodopa ; motor complication

　　帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是常见的中老年人神经系统变性疾病，左旋多巴(levodopa, LD)制剂是目前治疗PD最常用、最有效的药物。服用LD治疗数年后约50%的病人出现疗效减退[1]，严重运动并发症(motor complications, MC)包括运动波动和异动症而不能耐受。目前LD制剂治疗PD疗效减退及运动并发症的发生机制不清，它们是疾病本身进展的结果，还是长期LD制剂治疗的后果，还是与两者均有关等。本研究探讨其可能机制，并进一步探讨PD病人的最佳治疗方案。

　　1 资料和方法

　　1.1 病例选择

　　按照全国锥体外系疾病提出的诊断标准[2]确诊PD66例，男性46例，女性20例，年龄41～83岁，平均62.3±7.5岁。病程0.5～14年，平均6.9±4.1年。LD用药时间0.5 ～12年，平均5.2±3.9年。服用LD制剂250～1000mg/d。

　　1.2 研究方法

　　全部病例由专人观察记录，详细询问病史，体格检查、神经系统检查及辅助检查，记录年龄、性别、家族史、起病年龄、病程、用药的种类、剂量、疗程、疗效、运动并发症、副作用及处理方法等。定期检查心电图、血常规、尿常规及肝肾功能。

　　1.3 统计学方法

　　采用单因素分析，多因素分析，所有数据均应用SPSS10.0统计分析软件进行处理。

　　2 结果

　　2.1 帕金森病人运动并发症发生率

　　经LD制剂治疗PD病人0.5年以上66例，发生MC27例(41%)，其中发生运动波动26例(39.4%)，异动症8例(12.1%,其中7例合并运动波动)。发生MC的病人，从起病到出现运动波动平均6.7±3.1年(2～13年)，从服用LD到出现运动波动平均5.1±2.3年(0.5～11年)。从起病到出现异动症平均7.9±4.8年(2～12年)，从服用LD到出现异运症5.7±3.1(2～11年)。

　　2.2 帕金森病程与运动并发症的发生率

　　总病程0.5～5年25例病人，发生运动波动4例(16%)，发生异动症1例(4%)。总病程6～10年27例，发生运动波动11例(40.7%),发生异动症3例(11.1%)。总病程>10年14例，发生运动波动11例(78.6%),发生异动症4例(28.6%)

　　2.3 口服LD制剂疗程与运动并发症发生率

　　服用左旋多巴制剂0.5～5年37例，发生运动波动8例(21.6%),发生异动症3例(8.1%)。服用左旋多巴制剂6～10年18例，发生运动波动10例(55.5%)，发生异动症3例(16.7%)。服用左旋多巴制剂大于10年以上11例，发生运动波动8例(72.7%)，发生异动症2例(18.2%)。

　　2.4 与运动波动症及异动症有关的logistic回归分析结果见表1，表2。

　　表1 与运动波动症及异动症有关的单因素logistic回归分析结果(略)

　　注：*P<0.05

　　表2 与运动波动症及异动症有关的logistic多元回归分析结果(略)

　　注：*P<0.05

　　与运动波动症有关的单因素Logistic回归分析结果发现：发病年龄，PD病程，LD剂量及LD疗程有统计学意义，发病年龄为保护性因素，P<0.05。与异动症有关的单因素Logistic回归分析结果发现：发病年龄，PD病程及LD疗程有统计学意义，发病年龄为保护性因素，P<0.05。

　　为了控制和判断是否有交互作用，采用多因素Logistic回归分析结果发现，运动波动症与下列因素有统计学意义：PD病程为危险因素，发病年龄为保护性因素。异动症与下列因素有统计学意义：PD病程为危险因素。

　　3 讨论

　　研究结果表明帕金森患者病程、LD剂量及疗程与运动并发症有关，其作用机制可能与下列因素有关：多巴胺(dopamine,DA)神经毒性与其独特的分子结构有关，其分子结构中含有一个不稳定的儿茶酚基团，在体内可自动氧化成活性氧、醌或自由基。同时在线粒体单胺氧化酶B作用下DA降解生成3、4—二羟基苯乙酸，产生过氧化氢等活性氧自由基[3]。另外DA的氧化产物可聚合成有高度细胞毒性的神经黑素，这些中间代谢产物可引起DNA损伤、脂质过氧化及线粒体呼吸链功能受抑，最终导致细胞凋亡[4]。因此推测DA可能作为内源性毒素参与了损伤多巴胺神经元，D1、D2受体等，从而加速了PD进程及运动并发症发生。国外文献报道帕金森病人运动波动发生率为21%～50%，异动症发生率为19～89%[1];经过5年LD制剂治疗后运动波动发生率为19～80%，异动症发生率为16～89.5%[5]。国外研究结果与我们不尽一致，可能与所选病人、研究方法、治疗方案及运动并发症类型不同等有关。

　　研究帕金森病人MC机制是为了更好的制定PD的治疗方案，使之既能改善病人的临床症状，又尽量减少MC发生。因此在制定PD病人治疗方案时，应依据年龄、病情、经济能力及药物不良反应等，遵循个体化原则。

　　虽然LD制剂治疗会导致MC发生率增加， 但LD制剂较多巴胺受体激动剂等其它抗PD药疗效及耐受性更好等[6]，因此要选好用药时机。对早期还没有影响到功能的PD患者，可以不服药，加强功能锻炼，或者服用抗氧化药物维生素E及辅酶Q10等，因氧化应激仍然是目前PD发病机制的重要学说。对症状已影响到运动功能的患者应给予适当药物治疗，对年龄较小，病情较轻的患者可考虑用DA受体激动剂，反之考虑用LD制剂。若患者有认知功能障碍，可直接选用LD制剂。这样治疗既保证疗效，又可减少MC发生。

　　对于已发生运动并发症的患者可采用：①去除或减少影响LD吸收的因素，如避免高蛋白饮食，治疗胃病，餐后服药可改善餐后关期过长。②平稳给药，避免外周LD血浓度波动过大，包括合用或改用缓释制剂，增加服药次数及总剂量等。③换用或合用多巴胺受体激动剂，因多巴胺受体激动剂可绕过变性的多巴胺神经元发挥作用，并具有潜在的保护神经元作用，且作用时间大多较LD制剂长，给多巴胺受体更稳定刺激，可减少MC发生。

　　【参考文献】

　　[1] Brannan T, Yahr MD. Comparative study of selegiline plus L-dopa-carbidopa verus L-dopa-carbidopa alone in the treatment of Parkinson’s disease[J]. Ann Neurol ,1995，37(1):95-98.

　　[2]王新德.帕金森病及帕金森综合征的诊断标准[J].中华神经精神科杂志，1985，18：255-256.

　　[3]Hastings TG.Enzymatic oxidation of dopamine: the role of prostaglandin H synthase[J]. J Neurochem,1995,64(2):919-924.

　　[4]Jones DC, GDunasekar PG, Browitz JL, et al. Dopamine-induced apoptosis is mediated by oxidative stress and is enhanced by cyanide in differentiation PC12 cells[J]. J Neurochem, 2000,74(6):2296-2304.

　　[5]Tandberg E, Larsen JP, Nessler EG, et al. Age at onset and clinical outcome in idiopathic Parkinson’s disease[J]. Neurology ,1985,35(suppl 1):276.

　　[6]Markham CH, Diamond SG, Hoehn MM. Multicenter study of Parkinson moltality with early verus later dopa treatment[J]. Ann Neurol, 1987,22(1):8-12.