前列腺素E1在血管病中的临床应用

　　作者：孙海华综述， 柯开富审校 作者单位：南通大学附属医院神经内科， 南通 226001

　　【摘要】 前列腺素E1(PGE1)是由血管内皮组织产生的有效的血管舒张剂，具有扩血管、抗炎、抗血小板聚集，保护血管内皮细胞，防止动脉粥样硬化等作用，目前在临床上尤其在血管病中应用广泛，本文从PGE1在药理学机制及对其在血管病等方面的应用作一系统性回顾。

　　【关键词】 前列腺素E1;细胞保护作用;血管病

　　前列腺素E1(PGE1)是由血管内皮组织产生的有效的血管舒张剂，可通过刺激腺苷酸环化酶系统直接松弛血管平滑肌。其具有强烈的扩张血管改善血循环，抑制血小板聚集及血栓形成，抑制炎症反应，改善红细胞的变形性，保护血管内皮细胞，防止动脉粥样硬化等作用。随着对PGE1药理机制研究的不断深入，其在临床使用也越来越广泛。目前临床应用较多的为Lipo PGE1，它可减缓PGE1在肺部的快速代谢，并对病变的炎症和痉挛的血管部位具有靶向性[1]，可特异性作用于缺血局部，改善神经功能及脑组织缺血缺氧状况。

　　1 药理作用机制

　　1.1 抗血小板聚集 可通过抑制血小板释放血栓烷A2(TXA2)抑制血小板聚集[2]，同时可降低血液黏度改善红细胞变形能力从而改变血液流变学。

　　1.2 扩张血管，改善组织供氧 PGE1可抑制血管交感神经末梢释放去甲肾上腺素，对血管平滑肌有扩张作用。临床上使用前列腺素来改善低氧区域的组织供氧已有多年[3]。它通过扩张毛细血管壁，抑制血小板聚集，改善红细胞的变形性等机制增加血供，另外还可改善葡萄糖和氧的利用而恢复缺血组织的正常代谢。PGE1有强大的松弛平滑肌的作用，通过特定的G-蛋白耦联受体提高细胞内cAMP含量从而发挥扩血管、抗血小板聚集的作用，还可增加血浆中腺苷含量，使血管扩张，降低白细胞活性，保护内皮细胞，抑制血小板聚集，改善血液流变性质，增加组织供氧。PGE1调节的血管扩张对微循环有双重作用：一方面通过血管扩张增加组织灌注，另一方面可降低微循环血管壁的耗氧量。Iwase等[4]通过对10位健康人的整体皮肤交感神经活性(SNA)和皮肤血流降低百分率(SBF)进行比较发现静脉内注入Lipo PGE1可降低SSNA的血管收缩反应，且该反应与注入剂量相关。

　　1.3 抑制炎症反应

　　1.3.1 抑制中性粒细胞(PMN)激活和氧自由基(OFR)、超氧化物的产生 PGE1通过对PMN多种功能的抑制作用减轻炎症过程。体外应用PGE1能抑制PMN趋化、黏附、聚集、颗粒酶的释放及OFR的产生等多种功能。动物实验亦表明，PGE1通过抑制PMN 的聚集、活化及OFR的产生降低心肌梗死面积。但PGE1要达到抗炎效果常需较大剂量，全身应用时常引起低血压、心动过速等副作用[5]。有证据表明脂质体能有效靶向活化的PMN，增强PGE1对PMN的抗炎作用。研究显示Lipo PGE1可减少自由基的生成，对抗一氧化氮的毒性作用;还可抑制超氧化物的产生。

　　1.3.2 抑制细胞因子产生及黏附分子表达 Chuai等[6]研究发现PGE1可抑制脂多糖(LPS)诱导的肿瘤坏死因子(TNF-α)和一氧化氮(NO)的释放，他们认为：(1)PGE1通过EP2-受体-腺苷酸环化酶-cAMP-蛋白激酶A途径抑制TNF-α的释放;(2)PGE1通过蛋白激酶C途径抑制LPS诱导的NO释放。PGE1还可抑制LTD4释放，并可通过抑制巨噬细胞钙离子内流等途径来抑制细胞因子的产生。国外研究认为低剂量PGE1(20 ng·kg-1·min-1)可降低由手术造成的再灌注损伤引起的炎性细胞因子(IL-6、8)的产生。Nakazawa等[7]研究也证实PGE1可降低IL-6的产生，并能增加PaO2 /FiO2比率。Milcan等[5]也发现PGE1可通过多种机制调节缺血/再灌注损伤，其中包括中性白细胞介入的抑制活性氧簇合成减少脂质过氧化反应。PGE1还可通过激活IP和EP2/EP4受体抑制ICAM-1，B7.2和CD40的表达。在血管内皮细胞中，PGE1可抑制TNF-α诱导的ICAM-1和血管细胞黏附分子-1的表达，从而抑制中性粒细胞和内皮细胞间的相互作用。Hafez等[8]研究显示，TNF-α可刺激ICAM-1和VCAM-1及P-选择蛋白和E-选择蛋白的表达，PGE1通过抑制TNF-α来发挥对ICAM-1和VCAM-1以及P-选择蛋白和E-选择蛋白的抑制作用，还可直接通过增加内皮细胞cAMP的水平来抑制VCAM-1的表达。此外，PGE1还可调节T细胞和巨噬细胞的炎症细胞活素和免疫功能。

　　1.4 对血管内皮细胞的保护作用 PGE1除了抑制血小板聚集外，可抑制血小板、PMN黏附至内皮下膜及超氧负离子的产生。PGE1在多种培养细胞中有抗有丝分裂、抗增殖的作用，可减少胶原和葡萄糖胺聚糖的合成;还可通过cAMP的含量抑制细胞分裂素(丝裂原)活化蛋白激酶，对中性粒细胞发挥抑制作用。肝细胞生长因子(HGF)为血管生长因子并具有抗内皮细胞凋亡的作用，Makino等[9]发现PGE1可通过提高cAMP含量、增加全身和局部的HGF水平，改善内皮细胞的功能和血流。研究[10]还发现体内外使用PGE1可上调内皮一氧化氮合酶(eNOS)和血管内皮(细胞)生长因子(VEGF)的表达，下调炎症相关的HIF-1α的表达，其中对eNOS和VEGF的作用是通过促分裂原活化蛋白激酶途径。体内外试验研究证实了PGE1有抗增殖，抗迁移，抗类毛细血管结构的形成。

　　1.5 止血和抗血栓作用 PGE1可通过激活纤维蛋白溶解系统而稳定止血，还可通过抑制血小板激活后沉积至活性损伤处而减少血小板聚集和血栓形成。PGE1还具有抗血栓形成的作用;可抑制凝血因子/因子Ⅶa依赖的凝血酶形成。

　　1.6 对细胞生物电的影响 Na+，K+-ATP酶是一种跨膜蛋白，维持所有哺乳动物细胞膜的电化学梯度。国外研究认为[11-12]PGE1可增加马-达二氏犬肾细胞中Na+，K+-ATP酶的活性和表达。而且可通过cAMP和Ca2+途径促进Na+，K+-ATP酶β1亚基的转录，从而对细胞的生物电发挥调节作用。

　　1.7 降血压的作用 研究[13-14]发现当PGE1注入20 ng·kg-1·min-1时全身血压可降低7%，当注入40 ng·kg-1·min-1时血压降低14%，因此认为PGE1降低血压的作用与剂量相关。尽管PGE1有降血压作用，但仍能维持脑、冠状动脉及肾血流量。

　　2 临床应用

　　2.1 脑血管疾病

　　2.1.1 脑梗死 Lipo PGE1对脑梗死有显著的治疗作用，其机制有：(1)通过提供动脉内的cAMP水平抑制动脉粥样硬化斑块的形成;(2)扩血管，增强红细胞变形能力，从而改善脑组织的血液灌注及微循环;(3)抑制血小板聚集，刺激血管内皮细胞产生rtPA，有一定溶栓作用;(4)抑制炎症反应，减少自由基生成，对神经细胞有保护作用。Komaba等[15]研究结果显示PGE1可显著增加慢性脑梗死患者脑血流量，且并不发生脑内盗血现象。有学者[16]临床对照研究发现，与丹参治疗组相比Lipo PGE1治疗组神经功能恢复较早，增幅更明显，平均住院时间缩短，说明Lipo PGE1治疗更有利于患者的神经功能恢复。

　　2.1.2 蛛网膜下腔出血(SAH) 脑血管痉挛是SAH最严重的并发症之一，是SAH患者致残、致死的重要原因。Lipo PGE1可通过血管平滑肌细胞和血小板膜上的前列腺素受体发挥抗血小板聚集、扩血管、防治脑血管痉挛的作用，它还有抑制TXA2的形成，保护血管内皮细胞等多种作用。

　　2.1.3 椎-基底动脉系统供血不足(VBI) VBI是椎-基底动脉系统血液循环障碍引起的临床症候群之一，多发于中老年人。Lipo PGE1治疗VBI效果显著可能与以下因素有关：(1)扩血管，增加颅内血流量;(2)增加红细胞cAMP的含量，改善红细胞变形能力降低血液黏度，改善微循环改善缺血区血供;(3)抗凝、抗栓作用及内皮细胞保护作用。

　　2.2 心血管系统疾病

　　2.2.1 充血性心力衰竭 研究[17]表明PGE1具有扩张动、静脉血管，减轻心脏前后负荷;扩张肾血管增加肾血流量、利尿排钠而减轻心脏容量负荷，并能增加心肌收缩力的作用。可用于心衰的治疗。

　　2.2.2 冠状动脉粥样硬化性心脏病 NO/内皮素(ET)是目前公认的反映血管内皮功能的指标，PGE1可通过升高NO，降低ET抑制动脉粥样斑块的形成[18]。另外，Lipo PGE1有抗血小板聚集、扩张冠状动脉及内皮保护作用，可缓解心绞痛，减少心肌梗死的发生。

　　2.2.3 颈动脉气囊血管成形术后的再狭窄 PGE1可抑制球囊损伤后的冠状动脉血管平滑肌细胞增殖和内膜形成，对于颈动脉气囊血管成形术后的再狭窄能有效地预防。

　　2.3 周围血管病 PGE1可抑制血管交感神经末梢释放去甲肾上腺素，舒张血管平滑肌，降低血压从而改善末梢循环，增加局部组织血流灌注，用于治疗Buerger病、Raynaus病等慢性脉管疾病及视网膜血管闭塞症等。Makino等[19]研究认为PGE1可促进外周血液流动，增加全身HGF的浓度，而且可能通过cAMP积聚提高全身HGF水平，促进局部HGF产生，改善内皮细胞功能和血流，从而可用于治疗周围动脉性疾病。

　　2.4 呼吸系统疾病

　　2.4.1 肺动脉高压症 Shen等[20]研究发现静注Lipo PGE1能有效减低肺动脉压力，改善PAH患者的运动能力;同时Lipo PGE1对肺组织有相对选择性可扩张肺动脉减低肺动脉压力和血管阻力，从而减轻右心负荷，改善心功能。

　　2.4.2 支气管哮喘 Lipo PGE1通过增加气道平滑肌细胞内cAMP，对气管平滑肌痉挛有明显的抑制作用，可有效地扩张支气管，降低呼吸道阻力，改善肺功能。

　　2.5 消化系统疾病 PGE1可用于治疗重症肝炎、急性胰腺炎及消化性溃疡，其机制有：(1)PGE1有肝细胞保护作用及免疫调节作用，动物试验表明PGE1能抑制实验性肝损伤的发生、进展，促进肝细胞再生，抑制凝血酶原时间的延长[21];(2)PGE1可舒张血管，改善胰腺微循环;(3)PGE1有扩张血管，增加胃黏膜血流量，改善局部血供，保护消化道黏膜等作用。Mitsuyoshi等[22]发现早期连续高剂量静脉内注入PGE1可提高非阻塞性肠系膜缺血(NOMI)患者的生存率。

　　2.6 肾脏疾病 Matlhagela[23]研究证实PGE1是特异性β1糖蛋白和cAMP调控连结蛋白，可通过β1亚基和Na+，K+-ATP酶对肾脏转运系统进行调节，另外它还可抑制炎性细胞因子合成及炎性细胞浸润，发挥抑制增殖作用。Nakayama等[24]联合使用Lipo PGE1和血管紧张素转换酶抑制剂对60例慢性肾衰患者进行治疗结果显示，联合用药有长期的益处并能预防慢性肾衰的进展。

　　2.7 结缔组织疾病 Hoshi等[25]林川调查结果显示Lipo PGE1可改善皮肤溃疡和健康相关生存质量，因此认为对系统性硬化病和系统性红斑狼疮患者有长期的治疗效果。

　　2.8肝静脉闭塞病 有学者研究[26]发现PGE1可预防同种异体造血干细胞移植后发生的严重的肝静脉闭塞病。

　　2.9 糖尿病并发症 Lipo PGE1可用于治疗糖尿病周围神经病及糖尿病肾病。Guldiken等[27-28]报道使用静脉和局部涂敷Lipo PGE1的方法治疗糖尿病并发的皮肤溃疡和足趾坏疽，有利于组织修复。

　　2.10 勃起功能障碍(ED) Lipo PGE1可扩张动脉，增加阴茎中的血液量。Bratus等[29]认为海绵窦内注入Lipo PGE1是治疗ED的有效、安全的治疗方法，且不同的病因起始剂量不同。

　　2.11 外科方面应用 Nakazawa等[7，30]对食管癌患者围手术期使用PGE1进行的研究表明，PGE1可增加门静脉血流，缩短全身炎症反应综合征的持续时间，并可降低由再灌注损伤所致IL-6的产生，预防术后的并发症，减低术后的死亡率。此外，PGE1还可用于手术全身麻醉时的血压调控。

　　2.12 儿科应用 国外研究[31]报道PGE1可抗增殖、抗炎和舒张支气管，可用于治疗新生儿缺氧性呼吸衰竭。

　　2.13 影像科应用 注射PGE1进行CT动脉门静脉造影(CTAP)可使肾实质的对比增强更加均匀，是发现肾脏肿瘤的有效方法。

　　2.14 其他疾病

　　2.14.1 带状疱疹 带状疱疹后神经痛(PHN)是最严重的神经痛之一，Kanai[32]对27例PHN患者使用静脉和口服PGE1治疗，结果显示静脉使用配合口服PGE1可对PHN患者可产生迅速和连续的止痛作用。

　　2.14.2 突发性耳聋 研究表明[33]Lipo PGE1可增加内耳血流，抑制血小板聚集防止内耳血管微血栓形成，有助于改善毛细胞的供氧及耳蜗微循环对于提高听力有显著疗效。

　　总之，PGE1的药理作用机制广泛，治疗效果显著，目前在临床上被普遍应用，具有广阔的发展前景。

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