白细胞介素1β在颅脑损伤中的作用

　　作者：彭浩,陈兵　　作者单位：广东医学院附属医院神经外科,广东湛江

　　【摘要】白细胞介素1β(IL1β)在颅脑损伤的过程中发挥十分重要的作用,但其具体上调机制尚不十分明了。本文主要就其在颅脑损伤时表达的时间规律性、加重脑水肿、介导神经细胞的坏死、缺失和参与神经保护的作用等方面,简要阐述它在颅脑损伤后的双向调节机制。

　　【关键词】 白细胞介素1β;颅脑损伤;综述文献

　　近年来随着对颅脑损伤发病机制的深入研究,细胞因子在颅脑损伤中的作用日益成为目前的研究热点，它作为启动因素引起颅脑损伤后继发性炎症反应，参与了炎症反应发生、发展的全过程，加重原发性脑损伤，而IL1β是其中主要的致炎性因子之一。因此，对IL1β的研究具有重要的理论和实际意义。本文就IL1β在颅脑损伤中所起的双重作用及其研究进展作一综述。

　　1 IL1β的来源及在颅脑损伤时出现的时间规律性

　　脑组织中IL1β的主要来源是单核巨噬细胞和活化的淋巴细胞。小胶质细胞表达capase1，它能剪切IL1β前体为有活性的形式，这可能是颅脑损伤后早期主要的IL1来源;此外小胶质细胞反应可引起神经元、星形细胞、少突胶质细胞和上皮细胞产生IL1β。随着对IL1β在颅脑损伤中作用机制的深入研究，我们发现了它表达的时间规律性。在正常情况下，中枢神经系统内只有少量的IL1β及受体表达，但在颅脑损伤、癫痫、颅内感染和氧中毒致脑损伤等[1]病理情况下，IL1β的水平及活性明显增高。Hayakata等[2]发现IL1β在颅脑损伤后升高，在伤后24 h达到高峰，且IL1β浓度高峰与S100β蛋白浓度高峰成明显正相关(r=0.397，P<0.005)，并发现脑脊液(CSF)中IL1β浓度高低与预后成负相关。Kinoshita等[3]发现，IL1β的mRNA在脑外伤后1h表达增加，在3h内持续增长，且脑外伤程度越严重，IL1β的蛋白质在脑内表达也越广泛。丁永忠等[4]在颅脑损伤患者血清中检测IL1β，发现于伤后第1、3、7天血清IL1β均有明显增高，第3天达高峰，第7天有所下降，但仍明显高于正常人。Lu等[5]报道，IL1β的RNA 和蛋白质表达在脑外伤3h后也明显增高，并持续至48h。因此，可认为IL1β可作为判断颅脑损伤预后的敏感指标之一，IL1β在血清中的浓度在脑损伤后早期就开始迅速升高，而且在损伤中后期仍有较高表达，这对指导临床用药提供了一定的依据，从而更有效的防治继发性颅脑损伤。

　　2 颅脑损伤时IL1β的生物学作用及作用机制

　　IL1β尽管在生理状态(低水平)下含量极微，但是它在增加神经因子的活性中起着很大的作用。但当机体受到感染、创伤、缺血、缺氧等因素攻击时，IL1β就持续、过多的产生，不仅对神经元有损害，而且对非神经元细胞也产生损害作用。大量研究发现，颅脑损伤后IL1β是主要的致炎性因子之一，具有触发炎症反应并级联放大炎症过程的作用，引发大量炎性因子分泌，最终造成组织器官的损伤。Carvey等[6]研究发现,给鼠脑注入外源性IL1β，可引起多巴胺神经元的缺失。以上研究显示,IL1β参与了颅脑损伤后的病理生理改变并造成脑组织的继发性损伤。其具体作用机制如下。

　　2.1 加重脑水肿的机制

　　颅脑损伤后出现的脑水肿是继发性颅脑损伤的主要表现，同时它在加重颅脑损伤中起很大的作用。了解脑水肿的发生发展,有利于我们对其进行更有效的防治。(1)Ito等[7]报道,IL 1β可通过激活鼠星形胶质细胞的NFκB,诱导水通道蛋白4(aquaporin4,AQP4)表达,继而引起脑水肿;(2)IL1β能上调基质金属蛋白酶(MMPs)的表达，而MMPs通过降解血管基底膜与间质内的细胞外基质(ECM)使血脑屏障(BBB)受损、通透性增加，引起毛细血管内的水分与血浆蛋白外渗，致细胞间隙内水分增多、形成血管源性脑水肿[8];(3)IL1β能促进花生四烯酸代谢产物的释放及氧自由基、脂质过氧化物的生成，这些物质均可引起细胞毒性脑水肿;(4)IL1β能提高酪氨酸激酶活性，使脑血管内皮细胞产生NO，进一步激活可溶性鸟苷酸环化酶,导致BBB的通透性增加及血浆成分渗出，加重脑水肿的形成[9]。

　　2.2 介导神经细胞的坏死、缺失

　　IL1β可以通过刺激内皮细胞表达白细胞粘附分子，使白细胞聚集在损伤的脑组织周围，诱导神经细胞的坏死、缺失。在短暂的前脑缺血/再灌注后,IL1β能刺激兴奋型氨基酸等介质如谷氨酸的过度释放,导致神经元兴奋性增高,Ca2+内流,神经元死亡。有实验将IL1β直接注射到脑组织，不仅造成局部炎症反应及血管源性脑水肿的产生，而且还发现IL1β通过诱导Bax基因的大量表达，最终导致神经元细胞的损伤[10]。Halier等[11]发现IL1β能加重兴奋性毒素[如N甲基D天(门)冬氨酸(NMDA)]引起的神经元损伤。毛定安等[12]发现,IL1β　mRNA在末次惊厥后6h明显增高，且皮层神经元的水肿程度及病理形态改变与IL1β表达的趋势一致，在末次惊厥后6h皮层神经元出现水肿、变性坏死，惊厥后1d神经元水肿及变性坏死显著。Ravizza等[13]发现,敲除鼠caspase1基因或使用caspase1的抑制剂时，能减少IL1的生成释放，从而起到抗惊厥保护神经元的作用。Thornyon等[14]研究发现,IL1β可与星形胶质细胞的IL1受体结合继而激活caspase促使神经细胞变性、坏死，故认为caspase和IL1β可相互促进加重神经细胞的损伤。在体内试验中发现IL1β还可导致小鼠少突胶质细胞死亡。

　　2.3 促进大脑缺血缺氧性损伤

　　研究发现IL1β具有调整脑血流量的作用，在正常情况下，IL1β能增加脑血流量，有利于大脑血液的供给，但Maher等[15]研究发现，向脑缺血的鼠脑室持续注入IL1β，可使脑血流量显著降低，而持续注入IL1受体拮抗剂则引起脑血流量增加。此提示了IL1β可能通过调节脑血流量加重脑缺血损伤，可能是通过粘附分子、PAF 和TXA2 等活性物质以及EAA、自由基和NO等介导，发挥缺血缺氧等损伤作用。例如，有研究发现IL1β可使内皮细胞产生的TXA2活性增加,导致血液中游离Ca2+增多，血管舒张因子活性下降，CNS血管收缩，从而改变了局部血流动力学环境，造成血流中断或供血不足，使脑血流量减少，加重脑缺血[16]。总之, IL1β与缺血缺氧性脑损伤关系密切, 虽然其作用还有争议,但是可以预见,对它们的研究可进一步阐述缺氧缺血性脑损伤的发病机制, 以期在诊断及治疗方面有所突破。

　　2.4 参与神经保护的作用

　　Herx等[17]发现IL1β基因缺失大鼠在皮层损伤后2～3d,其胶质细胞活性较野生型对照组低，而且损伤后第7天BBB通透性增加。这个结果表明外伤后引起的炎症反应激活了星形细胞和其分泌的IL1β对血脑屏障的修复起重要作用。许多研究证明IL1β直接或间接参与损伤后神经修复过程，IL1β还被报道能提高各种培养神经细胞的存活率[18]。不少学者对其保护机制进行了探索： Juric等[19]在体外培养下，发现IL1β主要是通过IL1I型受体来诱导星型胶质细胞合成和分泌神经生长因子(NGF);其次，IL1β还可直接或由IL6介导促进NGF产生，可以维持神经元在体外长期存活，并能促进中枢及外周神经系统中神经元的再生。IL1β可能直接或间接的刺激星形胶质细胞产生抗炎症因子IL10[7]，这可能是它抗炎保护作用的基础。Pinteaux等[20]发现, IL1β可能促进小神经胶质细胞生成内源性IL1ra，它能有效地减轻缺血或兴奋性中毒引起的神经损伤。另外，IL1β能诱导成纤维生长因子22(FGF22)产生,营养运动神经[21]。这些保护机制或许还只是其中的一小部分，更多具体的机制还有待我们进一步探索。

　　3 小结

　　IL1β在脑外伤后增高且具有损伤与修复双重作用，但是在急性期的损害作用是主要的，它是介导继发性脑损害的神经毒性物质。因此，我们必须对这种炎症细胞因子加以控制。目前，我们在治疗颅脑损伤时的主要措施之一是放在继发性损伤的防治上，而控制炎症反应是一个很重要的步骤。在抑制炎性细胞因子方面所采取的措施常常是通过相应的细胞因子受体拮抗剂来封闭其所介导的病理损害，而对炎性细胞因子的受体拮抗剂仍还处于试验阶段。不容忽视的是，由于此种炎症细胞因子具有双重作用，任何不可逆阻断它的药物都可能导致对机体有害的作用，这就告诉我们应该在关键的时间点用动态给药方式抑制它，为颅脑损伤的救治开辟新的途径。

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