S-100B与神经系统疾病

　　作者：杨福义,杨波,李明军,李树民　　作者单位：佳木斯大学附属第一医院神经外科，黑龙江 佳木斯

　　【关键词】 S-100B;脑血管疾病;颅脑损伤;精神疾病

　　S-100蛋白是一类能与钙和锌相结合的蛋白质家族，广泛分布于不同组织，分子量较小(9-13kD)，主要定位于中枢神经系统的星形细胞和少突神经胶质细胞及周围神经系统的雪旺细胞。目前已发现该家族已有19个成员，1965年Moore首次自牛脑组织中分离出一种亚细胞组分,被认为是含有神经系统特异的蛋白质因为这个成分在中性pH时能溶解在100%的饱和硫酸溶液中而得名,叫做S-100蛋白。它是一种酸性的钙离子结合蛋白，相对分子质量为21 000，在哺乳动物细胞合成和分泌，特别是星形胶质细胞和少突胶质细胞合成和分泌。在外周神经系统中雪旺细胞及卫星细胞含有丰富的S-100蛋白，其基因表达水平与细胞的增殖和分化有关。人类S100的β基因有3个外显子组成,第一个外显子在5'端非转录区,第二和第三个外显子分别编码一个EF手型钙离子结合区。其基因定位于染色体的21q22.2～21q22.3区域[1]。此区的基因重复可引起Down综合征。人类S100的α基因定位于染色体的1q21区域 ，且S-100蛋白的氨基酸序列在不同种属的动物中都一致，说明该蛋白有重要作用。S-100蛋白由两种亚基组成，形成S-100αα,S-100αβ,S-100ββ3种组合形式。S-100αβ主要在胶质细胞与雪旺细胞中表达。S-100αβ和S-100ββ常被通称为S-100B蛋白，在哺乳动物近年来,随着神经免疫学、神经生物化学和神经分子生物学的发展,有关S-100B蛋白的研究非常活跃,许多研究已证实测定生物体液S-100B蛋白浓度,可以作为脑损伤的一种标志物[2，3]。

　　1 S-100B的细胞分布与功能

　　S-100B主要分布于中枢神经系统的胶质细胞和外周神经系统的雪旺氏细胞内，以及某些神经元细胞以及黑色素细胞、脂肪细胞中。中枢的星形胶质细胞、少突胶质细胞，外周的雪旺氏及卫星细胞含有丰富的S-100B蛋白。S-100B由脑内活化的胶质细胞分泌，是星形胶质细胞激活的标志之一，是S-100蛋白家族中最具有活性的成分。S-100B具有多种生理功能[4]。①促进轴突向外生长;②增强ATP酶的活性，影响微管、微丝的解聚;③作为细胞内的正常成分参与细胞内外钙离子水平的调节;④在体外可诱导神经元和神经胶质细胞凋亡;⑤具有神经营养作用，它能帮助一些特殊神经元如皮层神经元、背根神经元、运动神经元的生长并增加发育中和损伤后的神经元存活，S-100B还是神经胶质细胞的有丝分裂原。脑内生理水平的S-l00B主要是由星形胶质细胞产生，作用于神经元及其周围环境。神经胶质细胞过量表达时，加速神经系统炎症的恶化，并导致神经系统功能紊乱。

　　2 S-100B蛋白相关神经系统疾病

　　2.1 脑血管疾病

　　缺血性脑血管疾病急性期的脑脊液和血清中的S-100B蛋白升高明显，主要原因是由于神经胶质细胞坏死后S-100B蛋白的释放和血脑屏障受破坏后通透性的增高。Wunderlich等[5]对58 例缺血性脑卒中患者进行检测得出结论：S-100B 的升高与脑梗死的体积显著相关，发现临床神经症状及体征恶化的缺血性脑血管病病人其血清S-100B 蛋白显著升高并且持续的时间延长，并认为发病第2～4天的血清S-100B 蛋白水平预测对病人神经症状及体征的恢复程度有价值。出血性脑血管疾病也可导致神经细胞的水肿、变性和坏死，并且还能造成血脑屏障的破坏，从而引起脑脊液和血清中的S-100B 蛋白水平升高。Wiesmann等[6]报道72例动脉瘤性蛛网膜下腔出血病人的血清S-100B 蛋白显著升高，其血清S-100B 蛋白水平与神经症状的严重程度呈正比，测定发病l周时的血清S-100B 蛋白浓度越高，病人的预后越差。因此S-100B 蛋白水平可以反映脑血管疾病患者中枢神经的损害程度及动态变化，从而有助于脑血管疾病诊断、病情动态观察、疗效评价及预后判断。

　　2.2 颅脑损伤

　　Ingebrigtsen等[7]发现部分脑损伤患者在影像学检查中未发现损伤前血清S-100B 蛋白即有大幅度升高，CT 显示有病理改变者血清S-100B蛋白均升高，CT正常患者的血清S-100B蛋白水平与脑损伤后的神经精神功能有关。而CT正常血清S-100B蛋白升高者MRI显示有脑损伤。因此，认为在轻度脑损伤后S-100B蛋白水平的升高对以后存在的意识异常可能有预测的价值。

　　2.3 精神疾病

　　Schroeter等[8]用免疫发光法检测20例心理障碍患者及12例健康人血清S-100B 蛋白水平发现，抑郁症患者S-100B蛋白水平平均为410ng/L，躁狂症患者为(130ng/L，160ng/L)，与正常对照( <100ng/L)比较(P<0.01)，差异有显著意义。用抗抑郁药物治疗后，S-100B 蛋白降低程度与抑郁症严重程度有关。S-100B水平与抑郁症症状呈正相关(P<0.05)。因此，S-100B蛋白变化可能与星型胶质细胞改变有关，通过抗抑郁治疗有可能使它恢复。Rothermund等[9]报道了26例精神分裂症患者治疗前后血清S-100B蛋白水平的变化。治疗前26例患者明显高于正常对照组，治疗6周后11例恢复正常，15例无明显降低。S-100B 持续升高的患者治疗前后其PANSS(用于调查精神病理情况)阴性积分均较高。该研究说明，S-100B在疾病急性期明显升高，且持续升高的S-100B蛋白与阴性征候有关。

　　2.4 颅内感染及功能性疾病

　　S-100B蛋白与多种神经性疾病相关，包括格林- 巴利综合征、病毒性脑炎、细菌性脑膜炎、癫痫、Down’s 综合征、海绵状脑病、多发性硬化、Alzheimer’s病、日勒德拉图雷特综合征等的血清S-100B 蛋白水平可以增高。在A1zheimer’s 病中它与炎症介质及β- 淀粉样蛋白(Aβ)三者之间相互作用，参与轴突变性和老年斑的形成，促成了AD 的重要病理变化。S-100B 蛋白检测可对上述疾病的诊断、临床治疗指导及预后判断提供一定的参考依据。

　　3 S-100B蛋白相关其他疾病

　　3.1 心脏手术

　　Kanbak等[10]发现CPB后在全广度视听试验(VADST)与血清S-100B蛋白浓度之间呈中等度相关。应用动脉滤器能明显减少体外循环后神经精神功能障碍的发病率，并且S-100B蛋白数量和持续时间也明显减少，原因是血液中微栓绝大部分被滤过，明显减少了大脑微血管梗塞，从而S-100B蛋白水平降低。因此，CPB后检测S-100B蛋白血清浓度有助于脑损伤的早期诊断，特别是当患者处于昏迷、镇静、机械通气或血流动力学不稳定的情况时。

　　3.2 肿瘤

　　肿瘤中S-100B蛋白的研究主要集中于恶性黑色素瘤。S-100B蛋白由于肿瘤细胞代谢、坏死可以被释放到外周血，用免疫学方法可以检测到其血清水平。Hauschild等[11]检测了77例进行化学治疗和(或)免疫治疗的Ⅳ期黑色素瘤患者的血清S-100B蛋白水平，37例进展期患者治疗4周后有29例(78%)S-100B 蛋白水平增高，治疗8周后有31例(84%)S-100B蛋白水平增高;40例病情稳定或恢复期患者有39 例(98%)S-100B蛋白水平较稳定或降低。该研究说明，高水平血清S-100B蛋白提示Ⅳ期黑色素瘤在发展过程中，且该治疗无效而应改用其他治疗方法。故S-100B蛋白水平检测对于黑色素瘤的分期、发展、转移、治疗监测及预后有重要参考价值。

　　在研究中发现S-100B蛋白还与系统性红斑狼疮，新生儿缺血缺氧性脑病等相关，但其意义有待于进一步研究。随着S-100B蛋白研究的深入，S-100B蛋白的检测成为一种有效的工具。有助于多种疾病的诊断、病情进展估计、治疗检测及预后判断，为临床医师提供更具体的参考资料。继续扩展研究领域，S-100B 蛋白将有着更为广阔的应用前景。

　　【参考文献】

　　[1]Scotto C,Deloulme JC,Rousseau D,et al.Calcium and S100B regulation of p-53 dependent cell grow tharrest and apoptosis[J].Molcell Biol,1998,18(1):4271

　　[2]Fano G,Biocca S,Fulle S,et al.The S -100:a protein family in search of a function[J].Prog Neurobiol,1995,46 (1):7182

　　[3]Moore BW.A soluble protein characteristic of the narwous systerm[J].Biochem Biophys Res Comun,1965,19 (6):739744

　　[4]Nakayama S, Moncrief ND, Kretsinger RH. Evolution of EFhand calcium-modulated proteins II. Domains of several subfamilies have diverse evolutionary histories[J].Mol Evo1,1992,34(5):416448

　　[5]Wunderlich MT，Ebert AD，Kratz T，et a1. Early neurobehavioral outcome after stroke is related to release of neurobiochemical markers of brain damage[J].Stroke，1999，30(6)：1190

　　[6]Wiesmann M，Missler U，Hagenstrom H，et a1. S - 100 proteinplasm a levels after aneurysmal subarachnold haemorrhage[J]. Acta Neurochir wien，1997，139(12)：11551160

　　[7]Ingebrigtsen T，Waterloo K，Jacobsen EA，et a1. Traumaticbrain damage in minor head injury：relation of serum S-100 protein measurements to magnetic resonance imaging and neurobehavioral an outcome[J]. Neurosurgery，1999，45(3)：468476

　　[8]Schroeter ML，Abdul - Khaliq H，Diefenbacher A，et a1.S100B is increased in mood disorders and may be reduced by antidepressive treatment[J].Neuroreport，2002，13(13)：16751678

　　[9]Rothermundt M，Missler U，Arolt V，et a1.Increased S100B blood 1evels in unmedicated and treated schizophrenic patients are correlated with negative symptomatology[J].Mol Psychiatry，2001，6(4)：445449

　　[10]Kanbak M，Avci A，Yener F， et al. Cerebral injury assessed by S100βprotein and neuropsychologic tests after coronary artery bypass surgery[J].Br J Anaesth，1999，82(suppll)：292

　　[11]Hauschild A，Engel G，Brenner W，et al.Predictive value of serum S100C for monitoring patients with metastatic melanoma during chemotherapy and/or immunotherapy[J].Br J Dermatol，1999，140(6)：1065