男性泌乳素瘤的临床特点和治疗现状

　　作者：刘寿堂,黄勤　　作者单位：广西中医学院瑞康医院神经外科，广西南宁 530011

　　【关键词】 泌乳素瘤;临床特点;治疗现状

　　泌乳素瘤是功能性垂体腺瘤中最常见的类型，约占功能性垂体腺瘤的40%～60%，发生率仅次于无功能性腺瘤，其中男性泌乳素瘤占10%～27.8%[1，2]。与女性泌乳素瘤相比，男性泌乳腺瘤多为大腺瘤或巨大腺瘤，呈侵袭性生长，病理性有丝分裂活动相对较高，对手术、药物及放射治疗敏感性低，临床治愈缓解率低，因而是垂体泌乳素腺瘤中的特殊类型。现就其临床特点及治疗综述如下。

　　泌乳素瘤是功能性垂体腺瘤中最常见的类型，约占功能性垂体腺瘤的40%～60%，发生率仅次于无功能性腺瘤，其中男性泌乳素瘤占10%～27.8%[1，2]。与女性泌乳素瘤相比，男性泌乳腺瘤多为大腺瘤或巨大腺瘤，呈侵袭性生长，病理性有丝分裂活动相对较高，对手术、药物及放射治疗敏感性低，临床治愈缓解率低，因而是垂体泌乳素腺瘤中的特殊类型。现就其临床特点及治疗综述如下。

　　一、流行病学特点及临床表现

　　男性泌乳素腺瘤的发病率较低，在正常男性人群中发病率仅为36/10万[3]。其初诊年龄明显高于女性患者，Delgrange[4]报道来自3个医疗中心45位男性患者和51位女性患者，其就诊平均年龄分别为43岁和26岁(P<0.001)。Berezin[5]和Pinzone[6]报道的男性泌乳素腺瘤其平均年龄均在40岁以上。其原因可能为男性患者高泌乳素血症的临床表现隐袭，性欲减退、阳痿被患者忽视[5];其次，由于男性性生殖轴比女性对高泌乳素血症有一定的抵抗力，在轻度的高泌乳素血症和15%～30%的泌乳素腺瘤患者中，睾酮水平是正常的，因而男性患者可以表现为无症状，从肿瘤发生到出现明显症状所需的时间较长;而在女性患者，稍高的泌乳素水平可以出现闭经、泌乳等明显症状，因而其病程能精确反映肿瘤发生时间[4]。但Colao[7]分析了219例高泌乳素血症，其男、女性患者的平均年龄分别为32岁和29岁，没有显著性差别，可能原因是现在对高泌乳素血症引起的症状比以前更为关注。初诊年龄与肿瘤体积无关[7]。男性泌乳腺瘤患者就诊时几乎均有明显的临床症状，其主要表现为以下几个方面。①性功能障碍：这是男性泌乳腺瘤患者最常见的表现，约85%的患者有此症状[7]。男性性功能障碍主要表现为性欲低下、阳痿、不育和性腺机能减退等几个方面，且有近半数患者以此为首发症状。②视野缺损：视力下降和(或)视野缺损主要与肿瘤大小及生长方式有关。肿瘤侵袭性生长或是向鞍上、鞍旁生长的患者存在视野缺损达67.0%[8]。视力视野障碍组患者肿瘤的直径明显大于视力视野正常组,约41.4%~48%的男性泌乳素大腺瘤患者存在视野缺损，而微腺瘤患者鲜见视野缺损[7，9]。③头痛：头痛亦为男性泌乳素腺瘤患者常见的症状之一，约38%的男性泌乳素大腺瘤患者有此症状，少见于微腺瘤患者。而女性泌乳素腺瘤患者中，约69%的大腺瘤和31%的微腺瘤有头痛症状，明显高于男性患者，且与泌乳素水平无关[7]。④泌乳：约22%左右男性泌乳素大腺瘤有泌乳症状，极少见于微腺瘤患者，与体内泌乳素升高有关[4，7]。然而并非所有泌乳素升高患者均有泌乳表现，有些男性患者泌乳素水平明显升高，在2000 μg/L以上亦无泌乳表现,而在女性患者,如此高泌乳素水平者95%以上有泌乳现象。

　　二、肿瘤的生物学行为

　　1.肿瘤大小和生长方式

　　男性泌乳素腺瘤以大腺瘤为主，占男性泌乳素腺瘤73.9%～80.1%[6，9]。Delgrange[4]报道一组泌乳素腺瘤中，男、女性患者中微腺瘤和大腺瘤的比值分别是1∶8和2.4∶1;男性患者的肿瘤平均直径(26±2 mm)明显大于女性患者(10±1 mm)，P<0.001。文献报道男性泌乳素腺瘤中大腺瘤所占比例为78.4%,而女性泌乳素腺瘤中,大腺瘤仅占37.7%;男性泌乳素大腺瘤的肿瘤平均直径为25.8±12.4 mm,而女性泌乳素大腺瘤为17.2±7.2 mm(P<0.0001)[7]。巨大泌乳素腺瘤总体发病率较低，男性患者占绝大多数[10]，Delgrange[4]报道的一组泌乳素腺瘤中，8例巨大泌乳素腺瘤全部为男性。 其原因可能是:①男性泌乳素腺瘤比女性患者肿瘤细胞生长活跃,生长速度较快;②患者就诊较晚,肿瘤生长时间较长[4，7]。Trouillas[11]认为男性泌乳素腺瘤更具侵袭性,Delgrange[4]还报道在泌乳素大腺瘤组中，男性患者肿瘤侵袭性为21/40,女性为4/15(P<0.001)。男性泌乳素腺瘤多表现为侵袭性生长或向鞍上、鞍旁不规则生长,Berezin[5]等的资料显示，男性泌乳素腺瘤中约57%的肿瘤表现为向鞍上、鞍旁不规则生长，15%的病人肿瘤向蝶窦方向发展，仅28%的病人属于微腺瘤局限于鞍内。肿瘤的细胞生物学行为与其侵袭性密切相关，Ki67和PCNA(增殖细胞核抗原)作为细胞增殖生物学标记，其表达指数能较客观地反映肿瘤的增殖指数、生长速度及恶性程度，可作为评价肿瘤生物学行为及预后的参考指标。文献报道Ki67和PCNA在男性患者的泌乳素腺瘤的表达指数高于女性患者，作者认为男性泌乳素腺瘤较女性更具有侵袭性和抗溴隐亭治疗的作用[2，4]。

　　2.肿瘤分泌活性

　　肿瘤的分泌活性主要表现在患者血清泌乳素水平明显增高。不管是泌乳素大腺瘤，还是微腺瘤，男性患者均比女性患者高，文献报道[7]男性泌乳素大腺瘤血清PRL水平为2848±2594 μg/L，明显高于女性大腺瘤患者(P<0.001);而在微腺瘤组，男性患者血清PRL水平为187.7±51.8 μg/L，女性患者血清PRL水平为135.4±60.5 μg/L，男性亦高于女性患者(P<0.002)。多因素回归分析的结果显示男性泌乳素腺瘤患者血清泌乳素水平与肿瘤大小明显相关(r=0.9,P<0.001),而与年龄无关[7]，泌乳素腺瘤的分泌活性主要是由其大小所决定。而Nishipoka[12]报道了51例PRL腺瘤患者，女性PRL水平和瘤体积的相关系数为0.953，男性为0.458，可能因为男性PRL腺瘤体积较大易出血和囊变;若从瘤体积中去除出血和囊变后PRL水平和瘤体积显著相关，此时无性别差异。

　　三、男性泌乳素瘤的治疗

　　与女性泌乳素腺瘤一样，男性泌乳素腺瘤的治疗目标是使血清PRL水平恢复正常、腺瘤缩小、恢复垂体功能。男性泌乳素腺瘤中大腺瘤占大多数，因此缩小肿瘤体积成为关注的问题，特别是肿瘤压迫视交叉和其它占位效应。其治疗方法主要包括药物、手术和放射治疗，随着新一代的多巴胺激动剂在临床的广泛应用，目前多数学者主张将药物治疗作为泌乳素腺瘤的首选治疗。

　　1.药物治疗效果及副作用

　　新近对泌乳素腺瘤药物治疗研究表明，D2受体激动剂在初始治疗泌乳素腺瘤方面具有明显效果和良好的耐受性，不但能控制肿瘤体积，改善视力，且能使血清PRL水平明显下降，可作为早期首选治疗手段。文献报道 D2受体激动剂能使70%～92%的泌乳素腺瘤患者血清PRL水平正常化和肿瘤体积缩小[4，7，9，10，13~15]。代表性的D2受体激动剂有溴隐停(Bromocriptine,BRC),卡麦角林(Cabergoline,CBA),诺果宁(Quinagolide, CV205502),培高利特(Pergolide)等[13]。其作用机理主要是选择性激动泌乳素细胞膜上的D2受体，从而抑制PRLmRNA基因的表达和泌乳素细胞代谢，导致PRL合成、分泌减少和肿瘤体积皱缩[16]。溴隐亭是具有D1和D2受体激动剂特征的半合成麦角生物碱，是最早用于治疗高PRL血症的短效多巴胺激动剂。Shrivastara[10]报道10例男性巨大泌乳素腺瘤，9例可以单独服用溴隐亭控制，只有1例需要行经蝶手术治疗，且在随访的6.7年内，肿瘤体积平均缩小69%。另有文献报道溴隐亭可以使80%～90%患者的PRL水平恢复正常，60%～75%大腺瘤缩小，使80%～90%微腺瘤和60%～75%大腺瘤患者恢复性腺功能。一旦病理状态得到控制，溴隐亭可减至最低有效剂量终生服用[13]。目前临床常用的药物是Cabergoline，较其它D2受体有更强的亲和力和更持久的作用时间，是长效多巴胺激动剂;较其它D2受体激动剂而言，Cabergoline具有疗效更好，副作用更少，耐药性更低等优点，且半衰期长，服药方便[7，9，13，15，17]。Colao[9]等报道41例男性泌乳素大腺瘤和10例微腺瘤经Cabergoline治疗24个月后，76.5%的患者PRL水平恢复正常，肿瘤体积平均缩小73%,所有患者泌乳症状消失，睾酮水平、精子的体积和数量恢复正常，75%的视野缺损、62.5%的生长激素(GH)水平、60%的促肾上腺皮质激素(ACTH)水平恢复正常。说明Cabergoline不但能有效缩小肿瘤的体积和降低PRL水平，还能迅速恢复垂体功能和性功能;长期低剂量服用Cabergoline可明显地抑制泌乳素腺瘤的体积，使PRL水平正常化，并且对其它D2受体激动剂有不耐受或耐药的患者同样有作用。泌乳素腺瘤对D2受体激动剂有10%～25%的耐药现象[9，18，19]，即正规的D2受体激动剂治疗后PRL水平下降和肿瘤缩小不明显。

　　Pellergrini[18]认为与肿瘤细胞表面D2受体缺乏、表达水平低或受体后缺陷有关。Caccavelli[19]认为D2受体基因转录的减少导致细胞膜上受体数量的成倍减少是引起耐药的主要原因。溴隐亭耐药现象更多出现在男性泌乳素腺瘤患者，Delgrange[4]等报道溴隐亭治疗男、女性的耐药率分别为27.5%(11/40)和4.9%(2/41)，一些研究认为男性泌乳素腺瘤对药物治疗的敏感性较女性为低[15，20]，Verhelst[15]分析一组用Cabergoline治疗泌乳素腺瘤的患者，男、女性患者PRL水平正常分别为75%和90%，作者认为是男性患者中大腺瘤占比例大的原因(该组中男、女性患者中大腺瘤分别占86%和38%)。而另一些研究表明：尽管男性泌乳腺瘤患者中大腺瘤的比例高于女性患者，而Cabergoline治疗泌乳素腺瘤的效果在男女患者之间没有差别[7，9]。相对而言，Cabergoline治疗泌乳素腺瘤耐药率低和耐受性好，且对其它D2受体激动剂耐药和/或不能耐受者仍有较好疗效[15，21]，Verhelst[15]报道用Cabergoline治疗的一组包括包括58例溴隐亭耐药和140例溴隐亭不能耐受的泌乳素腺瘤患者，溴隐亭耐药组取得70%的患者PRL水平正常，仅7例患者耐药;不能耐受溴隐亭组84%的PRL水平正常，12例不能耐受Cabergoline。服用D2受体激动剂的可能副作用包括：恶心、体位性低血压、困倦等。药物治疗的缺点是服药时间较长，部分患者需终身服药，停药后血清PRL水平可升高或肿瘤扩大。

　　2.手术治疗

　　男性泌乳素腺瘤的手术治疗效果相对不尽人意。肿瘤全切率、术后血清PRL恢复正常的比例均较低，这可能与男性泌乳素腺瘤中大腺瘤及向鞍上鞍旁侵袭性生长者多见有关。Wilson[22]综合几组报道，38例男性泌乳素腺瘤单纯手术后初期缓解率为38%，长期缓解率仅为23%。对于侵袭性泌乳素腺瘤，肿瘤在影像学上缩小或消失仅是解除占位效应，还要保护正常的垂体功能，并将PRL控制在正常的水平，单一的手术并不能控制PRL水平，达到生物学治愈。Gokalp[23]认为手术对巨大泌乳素腺瘤的治愈率为0%。Roux[24]也认为手术仅使0%～5%的侵袭性泌乳素大腺瘤患者PRL水平正常化，说明手术本身并不能有效控制PRL水平。鉴于药物对侵袭性泌乳素腺瘤的良好治疗效果，手术一般不作为首选治疗，但如下情况仍被多数学者认为是手术适应证[10，14，24]：①不能耐受药物治疗或药物治疗无效者(即正规治疗6周后PRL水平仍较高或肿瘤皱缩不明显);②药物治疗过程中出现脑脊液漏，经保守治疗无效;③肿瘤卒中引起明显的临床症状，如视力急剧下降者。

　　3.放射治疗

　　放射治疗对提高垂体泌乳素腺瘤尤其是男性泌乳素腺瘤的治愈缓解率作用较小。目前随着药物疗效和手术技术的提高，泌乳素腺瘤的PRL水平和肿瘤体积控制越来越理想，放疗并非必需，尤其是单独放疗较少采用。对有耐药性和手术控制欠理想，或不能耐受手术者，以及复发的肿瘤，可采用放射治疗。肿瘤经药物治疗后范围局限，在继续服药过程中肿瘤未见明显缩小，则可行γ刀治疗，γ刀能有效控制残存肿瘤的生长，尤其肿瘤位于海绵窦内手术无法切除者[25]。其最佳指征是肿瘤在30 mm以内，且与视交叉有2～3 mm的距离，肿瘤体积越小，效果越明显。放疗是缓慢降低PRL水平和肿瘤体积的过程。放疗的主要并发症有垂体功能损害，视神经萎缩和迟发性脑放射坏死。综上所述，绝大多数的男性泌乳素腺瘤表现为大腺瘤，归结为临床症状隐袭和对性功能低下症状的忽视，以及肿瘤本身的病理特性。不管肿瘤的大小，仍首选药物治疗。

　　Cabergoline比溴隐亭有更好的疗效和耐受性，可作为一线治疗药物。增加对男性性功能低下的重视，更有利于男性泌乳素腺瘤的早期诊断。

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