神经胶质瘤的治疗进展

　　作者：陈磊　　作者单位：湖北民族学院附属医院，湖北 恩施 445000

　　【关键词】 神经胶质瘤 手术 化疗

　　神经胶质瘤是来源于神经上皮的肿瘤，是颅内最常见的恶性肿瘤，约占全部颅内肿瘤的40%～50%。根据瘤细胞的分化情况又分为：星形细胞瘤、少突胶质瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤等。随着医学科学的发展，各国学者对神经胶质瘤的治疗提出了不少宝贵的新方案，其中主要有：

　　1 手术治疗

　　按手术切除的范围及CT扫描或MRI复查情况将肿瘤切除程度分为：活检(肿瘤切除范围<10%)、部分切除(10%～15%)、次全切除(51%～90%)、近全切除(>90%)和全切除[1]，对于不同的肿瘤有不同的方法。

　　1.1 显微手术治疗

　　总的原则是先从瘤内吸除肿瘤，逐渐向瘤外至脑水肿带或正常脑组织边缘以达“全切”肿瘤，不仅能提高生存质量，而且可获得满意的长期预后。位于重要功能区的胶质瘤要做到全切除很不容易，尤其是位于脑干区的肿瘤，该部位的肿瘤位置和体积与预后密切相关[2]。

　　1.2 术中辅助神经外科治疗

　　神经导航辅助外科治疗：采用神经导航技术，术前资料经导航工作站进行图像重建后，能勾画出病变和其周围重要结构的轮廓，有助于开颅切口及骨瓣的设计，选择最短的手术路径，确定最佳手术入路。术中可为胶质瘤的切除定位定向，可以选择适当硬膜切开的范围和脑皮层切口。并在术中了解手术野与肿瘤的距离与偏差范围，指导医师避开脑的重要结构或功能区，而且能将术中的信息及时反馈，使临床医师更好地了解解剖结构与病变的关系，准确到达靶病灶。对于深部的胶质瘤，可更安全、迅速、精确地到达肿瘤并切除，因而可减少手术损伤，缩短手术时间，提高手术精确性; 内窥镜辅助神经外科：Pemeczky[3]首次提出内窥镜辅助神经外科的概念，认为可弥补手术显微镜光束在“锁孔”开颅术中暗影的不足。采用内窥镜技术能在不同的视角观察肿瘤的切除情况，并可在内窥镜下止血，做到微侵袭，减少损伤;术中MRI辅助治疗：单独使用神经导航时，所有被强化的肿瘤部分的完全切除率仅36.6% ;同时术中由于脑脊液的流失和病变的切除引起脑移位[4]。术中采用MRI成像治疗颅内肿瘤能明显增加完全切除的比例，这是神经外科治疗脑肿瘤划时代的工具。术中MRI可提供实时导航，确定肿瘤周边的位置，容易持续评估手术进程。Black等认为术中能立即准确确定肿瘤位置、要切除的目标、切除的范围，重复术中MRI成像能适应外科术中脑移位，并且能发现似乎“全切除” 的残留的肿瘤，解决单纯采用神经导航的不足。采用术中MRI，切除肿瘤安全，切除范围能直接评价，切除肿瘤时能做到微创而达到最大限度地切除肿瘤，并能显示术中并发症。目前该技术已应用于临床研究。Knauth等采用神经导航系统对38例高级别胶质瘤进行41次手术。所有患者术后均行MRI成像(1.5T)复查，比较所有强化肿瘤术中和术后早期MRI成像切除比例。22例(53.7%)术中MR成像可显示残留强化的肿瘤，其中17例镜下可见肿瘤并继续进行手术;15例未见肿瘤残留，仍有4例术中MR成像不能肯定，结果早期MR成像显示仅8例有肿瘤残余。采用与未采用术中MR成像术中“完全切除” 肿瘤的比例差别有高度的统计学意义(P=0.0004);功能MRI在胶质癌术中的应用：功能性磁共振成像术(fMRI)可以无创地对大脑的神经功能活动成像，能在特定的脑功能活动时或血液动力学变化时对脑组织进行实时功能成像，可极大地避免术中神经功能的损伤，尽可能的切除病变组织，提高患者术后的生存质量，降低病灶的复发率。术前行MRI检查进行解剖定位，fMRI检查进行功能定位，将fMRI信息叠加于解剖图像上，登录到立体定向神经外科导航仪，这样可精确了解各功能区皮质的准确位置及病变组织与其相邻的功能区皮质的解剖关系、功能联系，有效地弥补术中定位的缺陷。Roux等对14例运动区胶质瘤患者的上肢运动区的fMRI与术中皮层脑电图比较发现，fMRI与肿瘤切除前后术中皮层脑电图相一致，认为靠近运动区的胶质瘤患者根据fMRI制定的手术方案是可靠的。Atlas等对7例脑胶质瘤患者的fMRI、MRI及临床症状联合研究发现，fMRI能测定瘤内或瘤周功能区的皮质功能情况，且其与患者的临床神经功能情况相一致。肿瘤区皮质与对侧半球正常皮层的激活存在着一个量的区别，认为fMRI能对胶质瘤患者的功能皮层区进行定位，使术中避免剩余功能区皮层的损伤，尽量切除肿瘤而避免术后新的功能损伤及降低术后肿瘤复发率。

　　1.3 术中残留肿瘤标记检测技术

　　胶质瘤术中残留的多少对患者的生存期和生存质量至关重要。所以，术中对残余肿瘤组织的准确辨认，使更具选择性的肿瘤能做到全切，无疑是每个患者和术者都热切期望的。术前的CT或MRI检查虽然能提供肿瘤定位及其侵袭性的重要信息，但仍有约31%的间变性星形细胞瘤和4%恶性胶质母细胞瘤不能在增强扫描中显影，而术中瘤周标本病检均证明在肿瘤增强影外周数厘米仍有浸润的肿瘤细胞。当然术中随时冰冻或涂片活检能准确的告知有无残瘤，可不确切的取材及对病检结果的等待也使其术中应用受限。某些光敏剂或荧光剂可选择性被恶性肿瘤组织摄入并能滞留较长时间，能在激光照射下发出特异的荧光或自身发出特殊荧光，能对肿瘤进行准确的定位。

　　常用的有荧光素钠和血卟啉衍生物。这些标记物在瘤组织中的选择性蓄积与瘤组织中的血脑屏障破坏和不健全的增生血管渗漏密切相关，瘤组织中荧光密度与恶性细胞密度和增生血管的多少密切相关。激光使肿瘤组织内荧光信号与正常脑组织自发荧光对比增强，结合不断改进的光学成像设备使对肿瘤的准确辨认更为有效。

　　1.3.1 术中染料标记

　　Hirschberg等[5]制做一种无框架立体定向注射探针在肿瘤边界6个～8个轨迹点上注射等渗的亚甲兰，作为MRI扫描时确定对比环，注射的这种染料在肿瘤开始切除前用以直接成像导引手术，肿瘤组织然后被切除直到在肿瘤边缘见到染料。术中采用手术显微镜来提高组织中染料的识别。该作者认为此法被证明对于大的胶质瘤要想获得根本的手术效果特别有用。

　　1.3.2 血卟琳衍生物(HPD)的肿瘤标记检测

　　HPD能被恶性胶质瘤吸收并有较长时间的瘤内滞留，在蓝紫光激发下发出肉眼可见的红色荧光(630 nm)，结合滤光及图像增强装置就可使较弱的红光变成明亮的绿色光而有利于肿瘤辨认。临床应用的主要有口服卟琳前体物5氨基己酰丙酸(5ALA)，其显著优点在于荧光仅限于恶性细胞而没有血源性标记物的瘤腔污染，给药方便安全。

　　1.3.3 术中荧光剂标记

　　Kuroiwa等[6]使用荧光显微镜对30例恶性胶质瘤进行手术处理，5例手术发现与组织学发现进行对比。荧光素钠做为一种染料全身静脉注射，20 min后在血脑屏障功能障碍区(肿瘤)可观察到荧光。随着时间推移，荧光素向瘤周的水肿区传递，但其强度远不同于肿瘤区。笔者认为荧光显微镜对于恶性胶质瘤的手术是有用的。

　　2 大剂量的放疗或化疗

　　在接受治疗前，预先在患者的骨髓或外周血提取自体干细胞，超低温保存。治疗结束后，将自体干细胞重新回输到患者体内，重建造血和免疫系统的功能。

　　2.1 间质内放疗

　　192Ir脑胶质瘤间质内放疗：该治疗明显缩短治疗时间，周围正常组织几乎不受照射，患者无痛苦;同时，由于放射源置入瘤体或残余瘤体或瘤腔内，与外放射差异较大，对周围及造血系统影响较小。先按CT定位，开颅后行肿瘤全切除或大部分切除，直视下于残余肿瘤存在部位及沿癌床长轴放置带盲端的后装施源导管4根，管内径为1 mm，管间距为1.5 cm，形成矩形(插管)。每根导管均于颅骨片或头皮上钻孔引出固定于头皮上，再将每条管自保护头皮的特制骨水泥遮蔽板(孔间距为1.5 cm)拉出，将板与包扎切口的纱布一同包扎固定，管末端以无菌纱布包扎。采用192Ir多功能后装治疗机(HG—HDK18)，设参考点为1 cm，驻留点间距0.5 cm，根据插管深度取驻留点7个～15个不等，拍片定位，计算后微机重建三维图像及百分深度量分布图，术后3日开始放射，1次/d，计3次，根据肿瘤的级别确定放射剂量。对星形细胞瘤Ⅰ级～Ⅱ级参考剂量为每次4 Gy，共12 Gy，术后1周每日2 Gy，5次/周后，局部常规分割补量15 Gy，内、外放射后肿瘤局部总剂量为57 Cy;对Ⅲ级～Ⅳ级，内照射参考点剂量选为每次5 Gy，共15 Gy，同样给予全脑+局部外放射，剂量同上，使肿瘤局部总剂量达60 Gy。16例患者经2 a随访，1例术前偏瘫，术后肌力达Ⅲ级，其余均达术前生存质量，近期生存率为100%;32P硅胶放疗囊间质内放疗：常规开颅在保存重要脑功能区、对肿瘤进行尽可能多切除的原则下，视肿瘤具体情况采取“全切除”、“次全切除”后，尽量保持瘤腔的圆锥形态及可靠的瘤腔封闭。将32P硅胶放疗囊的囊泡( P剂量为2.5 cmi)、置入肿瘤残腔内，引出导管，将另一端囊体埋置于皮下。术后每8周更换硅胶放疗囊中的32P，最多4次。32P在体内长期存留，直到自然衰变完毕。32P为纯β射线，组织内最大穿透力为7 mm～8 mm，平均穿透力为4 mm～ 5 mm，半衰期为14.3 d，当32P注入瘤内后，90%的能量聚集在肿瘤残壁的4 mm 组织内能使射线治疗范围内的肿瘤得到大剂量的纯β射线照射，不但能杀死增殖期细胞，也能杀死静止期细胞。

　　2.2 间质内化疗

　　传统的化疗给药方式是静脉给药，药物较难达到肿瘤局部并形成有效的杀伤浓度，若进一步加大剂量则会出现严重的全身不良反应。间质内化疗即在肿瘤局部直接给药，可避开血脑屏障，减少全身用药的不良反应而大大提高肿瘤局部的药物浓度，达到较好的化疗效果，是一种颇有应用前景的化疗方法，其不良反应较小，偶尔可于化疗后发生严重脑水肿、轻偏瘫、抽搐、手术切口愈合不良、视野缺损、失语等不良反应。其治疗胶质瘤的理论基础为：研究表明，颅内肿瘤中心坏死组织的血脑屏障已遭破坏。但肿瘤边缘的血脑屏障仍完整，因此就可能保护肿瘤细胞免受化疗药物的杀伤，而间质内化疗避开了血脑屏障，药物浓度很高，且药物的选择不再受药物的理化特性的影响，杀胶质瘤效果极佳;提高化疗药物胶质瘤内的局部药物浓度而减少药物的全身不良反应。间质内局部给药，可以用较少的剂量，在肿瘤局部达到最大的治疗浓度，而身体其他部位的抗肿瘤药物浓度极低，可以明显减少全身不良反应，使接受间质内化疗的患者生存质量明显提高;恶性胶质瘤术后很少发生中枢神经系统以外的转移，这使间质内化疗达到理想的治疗效果成为可能。

　　2.3 给药技术

　　经导管瘤腔内局部给药技术：包括导管法与Ommaya给药法，后一种采用较多，尽量保持瘤腔的圆锥形态及可靠的瘤腔封闭。将Ommaya贮药囊的输出端埋入瘤槽中，Ommaya囊埋植于皮下，术中将未电灼的肿瘤标本送至肿瘤研究室制备单细胞悬液，采用MTT法检测8种化疗药物：氟尿嘧啶(Fu)、顺铂(DDP)、氨甲喋呤(Max)、平阳霉素(Bleomycin)、表阿霉素(Epirubicin)、阿霉素(ADM)、洛莫司汀(CCNU)、威猛26(VM26)对肿瘤细胞的抑制率，依据药物敏感检测结果实施间质内化疗。术后第3天，根据肿瘤细胞体外敏感试验结果，选择合适的抗肿瘤化疗药物，用4号半针经皮穿刺Ommaya化疗囊，固定稳妥后，向囊内注入总量的1/3化疗药物作为实验剂量，观察有无不良反应，无不良反应则将剩余的药物缓慢注入，机械压迫Ommaya囊体，将药物压进瘤槽。隔日穿Ommaya囊体，注入敏感化疗药物，共6次～8次为1个疗程。2个月后复查CT并巩固化疗1个疗程。以后每3个月复查CT，根据影像学结果决定是否再行内化疗。另外，植入药泵给药则为新型的肿瘤内给药装置。浓氏等给140例患者实施了间质内化疗，取得了较好的临床效果，3 a有效率达到61.2%;多聚体缓释剂瘤腔内给药技术是通过外科手术植入含有化疗药物的多聚物载体，分为两类：一类是让药物通过多聚物上的微孔释出;另一类载体则是可降解载体，目前应用最多的生物分解型多聚体。Brem等报道，间质内控释化疗后，患者的生存期明显延长，21例患者有平均生存时间达48周没有观察到因控释化疗所致的神经功能损害。在一组222例双盲对照的临床研究中，间质内控释化疗组中位生存时间为31周，而对照组仅23周。表明间质内控释化疗治疗胶质瘤是可行且有效的。

　　硼中子俘获(BNCI)治疗：基本原理是非放射性硼在受到低能量热中子照射时，可发生核反应并产生高线性能量转换离子。目前多数国家采用超热中子反应堆进行BNCT，以达到消灭胶质瘤细胞的目的。

　　放射治疗增敏剂：增加射线对肿瘤的杀灭作用并可减少放疗对整个机体的损害。

　　超级抗原：是一类不需加工而能直接与MHCII类分子结合并激活T淋巴细胞的抗原分子，在超级抗原的作用下，T淋巴细胞被激活、增殖，并释放大量细胞因子杀灭胶质瘤细胞。

　　自杀基因治疗：基本原理是在肿瘤细胞中导入某些具有“前药转化酶”功能的基因。然后给予无毒或低毒的“前药”，存在于肿瘤细胞内的“前药转化酶”将该“前药”在肿瘤灶局部转化为另一种对肿瘤具有毒性的“药”从而发挥局部高浓度的化疗药抗瘤效应。在自杀基因治疗的过程中还存在着另一种极为重要的抗瘤机制即旁观者效应。该效应可使仅部分肿瘤细胞转染了自杀基因的整个肿瘤均受到经自杀基因转化了的抗“癌”药的攻击而全部消退。目前常有的自杀基因主要有：胸腺嘧啶激酶(tK)、胞嘧啶脱氨酶(CD)、细胞色素酶P450基因、脱氧胞苷激酶(dCK)基因等。其中最受重视的是单纯疱疹病毒胸苷激酶(HSVtK)。可采取联合基因治疗，如，HSKtK与白细胞介素(IL)的联合应用，HSKtK与肿瘤坏死因子(TNF)的联合应用，HSKtK与CD的联合应用。

　　【参考文献】

　　[1]Wisoff Jh,Boyett JM,berger MS,et al.Current nentrosurgioal managementant and the impact of the extent of resection in the trentneeed of malignanglionmas of childhood;a report of the children’s coneer group trialno.CCC945[J].J Nerocerurg,1998,89(1):5259.

　　[2]Deneyenez M， gezen F,CanaKai Z,et al.Radical surgery and repoeration in supratentorial malignant glial turmors[J].Minim lnvasive Nerosurg,1998，41(4):209213.

　　[3]Pemecaky a,Fries C.endoscopeassisted brain surgery:Part I evolution,basic concept and current technique[J].Neurosurgery,1998，42:219225.

　　[4]Knauth M,Wirtz CR,Tronnier VW,et al.Intraoperative MR imaging increasees the extent of huror resection in patients with highgrade glionas[J].Am J Neuroradiol,1999，20(9):16421646.

　　[5]Hirschberg H,kSarnset E.Intraoperative imagedirected dye marking of tumor margins[J].Mimin Invasive Neurosurg,1999，42(3):123127.

　　[6]Kuroiwa T,Kaimoto Y,Ohta T.Coroparision between operative findings on malignant glioma by a fluorescein surgical microscopy and histological findings[J].Neurol Res,1999，21(1):130134.