颅内静脉窦血栓形成的治疗现状

　　作者：汤恒心  王守森， 王如密  作者单位：1. 福建医科大学福总临床医学院， 福建 福州; 2. 中国人民解放军南京军区福州总医院神经外科，福建 福州

　　【摘要】 颅内静脉窦血栓形成的治疗涉及多种方法的综合运用，包括抗凝、介入溶栓、外科手术等措施，不同的治疗策略对疾病的转归和预后有很大的影响。本文就近年来颅内静脉窦血栓形成的治疗现状进行综述。

　　【关键词】 窦血栓形成，颅内， 抗凝治疗，介入溶栓治疗，神经外科手术

　　随着MRI、MRV、DSA的临床广泛应用，颅内静脉窦血栓形成 (cerebral vein and sinus thrombosis，CVST) 的诊断率明显提高，对其病因、病理机制的认识不断深入，治疗思路和理念也不断改变和拓宽。

　　1 病因和发病机制

　　CVST的发病因素可分为：①获得性因素：手术、创伤、产褥期、恶病质、口服避孕药、颈静脉插管、放疗、获得性致栓状态 (如肾病综合征)、炎症性疾病[1];②先天性或原发性因素：如先天性血栓形成倾向。发病机制包括：①血管壁损伤;②凝血机能异常;③血流动力学紊乱或者血液黏滞度增高。CVST发病机制常取决于多因素的作用。

　　2 抗凝治疗

　　2.1 初步结论和现状 1991年发表的小型随机双盲安慰剂对照试验提示，肝素抗凝治疗可防止血栓的扩展，改善病人的预后且较安全[2]。曹向宇等[3]将上矢状窦结扎并局部注射促凝物质制成CVST动物模型，应用低分子肝素抗凝治疗，结果显示：低分子肝素组局部脑血流量与对照组比较有显著性差异 (P <0.01)。欧洲血栓协作组的结论是：低剂量肝素治疗组颅内出血的风险性并无增加，对出血性脑梗死病人也是如此[4]。这种观点一直得到公认。Einhaupl等[5]认为：可应用低分子肝素皮下注射或肝素静脉注射治疗CVST，颅内出血并不是肝素治疗的禁忌证。肝素治疗禁忌证包括：①既往有出血性疾病，或现有伤口渗血、痔疮出血等出血表现;②1个月内曾行外科手术、分娩、器官活检;③妊娠;④正在使用其他抗凝剂或其他影响凝血功能的药物;⑤严重的心、肝、肾功能不全。一般认为，对于继发性CVST，给药持续时间为3个月;原发性遗传性血栓形成倾向的病人，给药时间为6~12个月。对于存在两个或更多的易患因素或“危险事件因素”者，以及严重的遗传性血栓形成倾向的病人，可以选择长期的抗凝治疗。

　　文献报告肝素可使CVST绝对风险下降14%，病死率或完全致残率下降15%，相对危险性下降70%和56%[6]。 欧洲将肝素作为CVST的一线治疗。低分子肝素皮下注射与静脉注射比较，具有出血少、不需要监测凝血指标等优点。抗凝治疗可单独应用，也可和其他方法结合使用。

　　2.2 争论与分歧 大部分学者认为，抗凝治疗抑制血液凝固，预防血栓进展，并促使侧支循环建立及静脉回流，促进纤维蛋白溶解;还有学者认为，由于CVST后静脉和毛细血管压力升高，导致红细胞渗出，而肝素可改善颅内静脉回流，从而降低颅内出血的风险。 但也有学者认为抗凝治疗可加重出血，影响预后，Kyritsis等[7]曾报告肝素诱导的血小板减少及上矢状窦血栓形成，但更多的并发症是出血。De等[6]认为，低分子肝素皮下注射，然后口服抗凝药物，治疗效果比对照组更好，但是这种差异无明显的统计学意义。

　　3 介入溶栓治疗

　　3.1 理论依据 研究表明，在静脉窦血流未明显改善的病人中，单独进行抗凝治疗是不恰当的，可能未形成充分的侧支循环;直接手术切除加药物溶栓最终可能将CVST的临床症状完全改善，或仅遗留轻微的神经系统后遗症。

　　3.2 损益的评估 经静脉插管通过导丝破坏血栓，引导管抽吸破碎的血栓块，还可以用球囊或血栓保护装置导入血栓远端将血栓拉出。在动脉或静脉 (窦) 插管并留置，持续应用溶栓、抗凝、纤溶酶原激活药物，同时还可以灵活调整导管的头端装置，并进行即时造影以了解溶栓及前向血流情况。但是，现在临床应用的冠脉导管，对目标血管损伤的风险性尚无明确的评估结果。目前，越来越多地采用导丝、微导管、微套圈、球囊导管或溶栓导管在静脉窦内进行机械溶栓。Soleau等[8]报告10例病人行抗凝及静脉窦局部药物溶栓后，30%并发脑出血，出血率高于抗凝及静脉窦机械溶栓组。

　　3.3 AngioJet Rheolytic血栓切除系统 此系统是一个双腔系统，直径范围为4F~6F，较小管腔是由细金属管组成，传送高压、高速的生理盐水，金属管在端孔的头端做成一个环形的圈起碎栓作用，喷射的液体被引入相反方向，与导管杆的主腔方向平行，形成一个低压区，利用Berrouli效应能溶解、驱动血栓，AngioJet更新的设计通过侧孔提供侧向的喷射水流，辅助血栓溶解，AngioJet导管还可以在体外用囊袋回收血栓碎片。

　　3.4 适应证 ①出现恶化的临床表现 (肝素治疗无效或效果欠佳);②CT或MRI显示颅内血肿、出血或脑水肿。

　　3.5 经动脉介入溶栓途径的技术与临床应用 动脉途径可经股动脉插管至大脑前动脉、大脑中动脉及其远端注射药物，药物通过微循环到达静脉窦起溶栓作用。张唯等[9]通过颈内动脉导管直接注射尿激酶，同时辅助抗凝治疗，该组病人取得了较满意的临床效果。李宝民等[10]报告经颈动脉给予尿激酶治疗多发性颅内静脉窦及引流静脉血栓，取得良好的临床效果，并认为经动脉内给药可使溶栓药物弥散到小静脉，促进侧支静脉的代偿引流。动脉介入溶栓的优点在于导管的顺应性、兼容性好。但药物弥散范围广易引起其他部位的出血或栓塞，同时容易引起脑梗死、夹层动脉瘤等并发症。在操作时注意避免对血管的机械性损伤，术中即时造影了解血流和血栓的情况，监测凝血功能的指标。

　　3.6 经静脉介入溶栓的途径及相关技术

　　3.6.1 局部静脉窦途径： 经股静脉插管，将引导管置于颈静脉球部，微导管进入血栓部位，在导管和导丝的机械作用下，将溶栓剂直接注入血凝块，碎栓和药物溶栓相结合。这种治疗可通过球囊导管、微勒除器装置 (或抓捕器)[11]、Rheolytic导管来实现。微勒除器装置是一个末端带有环状导丝的微导管，导丝可以在导管内自由伸缩，利用这种装置可以浸软、破碎血栓，但是增加了破栓时刺穿静脉窦的风险。球囊导管可行机械碎栓和血管成形术。AngioJet Rheolytic 血栓切除系统能够清除较大的血栓，并且能够防止血栓碎片漂移引起其他部位栓塞。

　　Tsai等[12]用6F导管经颈静脉插管至颈静脉球-乙状窦，再置入微导管至血栓附近部位，通过导管注入重组组织型纤溶酶原激活剂或尿激酶，执行血栓切除，带球囊的导管可阻止血流冲走溶栓剂及已经溶解的血栓碎片。Curtin等[13]报告1例28岁双侧皮质出血合并上矢状窦、双侧横窦、乙状窦、多处引流静脉血栓形成的病人，肝素治疗40 d后无明显效果，随后结合AngioJet Rheolytic导管血栓切除术+气囊血管成形术及连续的上矢状窦重组组织型纤溶酶原激活剂注射，最后血栓溶解。张强等[14]曾行静脉窦内支架置入术，术后行抗血小板聚集及抗凝治疗，疗效较好。低分子肝素加溶栓治疗可以作为一线治疗方法，并且是安全的[15]。溶栓、纤溶酶原激活药物无统一的使用规范，强调个性化治疗。Agner等[16]报告肝素治疗无效，采用阿普替酶 (纤维蛋白溶酶原激活药) 在双侧横窦直接注射，结合AngioJet导管直接破栓，结果显示：深静脉或静脉窦血流能够重建。

　　3.6.2 经静脉介入溶栓的优、缺点： 静脉窦局部溶栓治疗具有效果直接、溶栓时间短、临床症状改善快等优点。但同时静脉窦容易受导管、导丝的损伤产生灾难性后果。所以要根据造影情况认真选择匹配的导管，操作中要非常谨慎。局部静脉途径还可通过开颅直接穿刺和前囟穿刺等，蔺志清等[17]局麻下在前部额骨钻孔切开上矢状窦置入4F导管，12例病人在DSA监视下用导丝机械疏通上矢状窦、左右横窦，12例病人颅内高压症状全部缓解。静脉窦接触性溶栓与动脉溶栓相比较，静脉窦压力低于动脉，所以缺少血流对血栓的冲击作用，同时静脉窦血栓长且粗大，因此，药物很难作用整个血栓，可以选择留置微导管持续或间断给药。

　　3.7 经动、静脉结合介入溶栓

　　3.7.1 理论依据： Wasay等[18]认为，经静脉接触性溶栓是经动脉接触性溶栓的前提，而经动脉溶栓治疗是经静脉溶栓治疗的补充。只有栓塞的静脉窦及皮质和深静脉内能形成有效的循环通路，溶栓药物方能通过微循环到达静脉窦血栓内，实现有效溶栓。

　　3.7.2 临床效果： 李林等[19]报告经颈动脉注射或直接穿刺矢状窦注射尿激酶，治疗矢状窦、引流静脉及深部静脉多发血栓，首先经颈动脉注射尿激酶25万U或重组组织型纤溶酶原激活剂 (rt-PA) 10 mg。部分病人用微导管Excel 14 (Boston公司)，或Magic 3F或2F (Balt公司) 选择性插入已形成血栓的静脉窦，在血栓中或血栓前端缓慢推注尿激酶25万U或rt-PA 20~30mg;其中3例留置微导管24~48 h，经输液泵注入尿激酶2~5万U/h;1例经颈动脉注射尿激酶25万U后，再经静脉入路用冠脉扩张球囊导管 (AVE球囊，直径3 mm) 机械碎裂上矢状窦内血栓、侧窦内血栓，通过造影了解静脉窦再通的程度，同时抗凝治疗3个月后进行临床或电话随访，结论是血管部分再通及侧支静脉回流增多，临床症状改善明显。

　　4 外科治疗

　　4.1 开颅静脉窦血栓清除术 术前确定、暴露闭塞的静脉窦段，在静脉窦外侧角2 cm处切开，用缝线牵拉切口的两侧，用吸引器伸入切口内，吸除血栓，必要时捣断窦腔内Willis索 (静脉窦内部形态各异的带状、隧道、小梁样、尖瓣等结构，具有防止窦壁扩张和血液反流进入大脑静脉的作用)，血流恢复后结扎、关闭切口，术后在窦内留置硅胶管连续滴注肝素。

　　4.2 静脉搭桥术 Sindous等[20]报告在横窦-颈静脉之间用大隐静脉搭桥治疗横窦闭塞的病人。

　　4.3 外科治疗评价 外科手术治疗创伤大、效果不确切，仅见于一些试验性的临床报告。当颅内压急剧增高将会导致病情急剧恶化，此时去骨瓣减压、渗透性利尿、过度通气等是阻止病人死亡或致残的必然选择。

　　5 预后和评估

　　CVST总体病死率为6%~15%，小脑幕疝是主要死因。神志的改变、颅内出血、高龄、感染是CVST预后不良的独立危险因素。临床仅表现为颅内高压、CT出现“△”特征性增强提示预后良好。通过经颅彩色超声检测静脉回流良好则预后良好。临床经验表明：因妊娠期和产褥期发病的病人预后好于其他病因致病者，脓毒血症或败血症预后最差。单独的颅内高压症状比局灶性脑功能缺失表现者预后更好。常见的后遗症包括癫、头痛、视力丧失、视野缺损、认知功能障碍[21]。

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