三叉神经痛研究进展

　　作者：陈志峰，朱也森 作者单位： 200011 上海，上海市第九人民医院麻醉科

　　【关键词】 三叉神经痛

　　典型的三叉神经痛是在三叉神经一支或多支分布区域反复发作的，突发性的，尖锐的，休克样疼痛。轻微的触摸就能触发疼痛突然发作[1]。三叉神经痛在病因上通常可分为原发性和继发性两种。继发性又称症状性，是指由三叉神经本身或邻近组织的病变而引起疼痛的发生，同时伴有神经系统体征。其病因多种多样：有血管性病变，肿瘤性病变，颅骨的畸形，以及多发性硬化等。原发性三叉神经痛在临床上更为常见[2]。

　　1 病因和疼痛机制

　　三叉神经的中枢轴突受血管压迫，特别是神经根入脑桥处受压迫被推断为大多数三叉神经痛患者可能的病因。神经脱髓鞘被推断改变了三叉神经的电活动。血管压迫合并神经脱髓鞘或神经损伤几乎见于所有需手术的患者。当血管(大多数是动脉，偶尔是静脉)由神经处分离或去除微血管压迫，患者的阵发性疼痛几乎立即消失[3]。磁共振成像研究术前血管神经关系，显示需外科手术患者血管和三叉神经有接触的比例很高。同时研究显示无症状的控制组中有6%～32%的神经血管有接触[4]，但该研究不能证实接触是否就造成神经压迫性损伤。

　　对血管压迫假设质疑的是，当动脉和静脉改变尺寸，产生不同压力时，血管神经接触是如何产生足够压力而产生相同的临床症状的。另外，由于没有三叉神经痛的人不能进行外科手术探查三叉神经进入脑桥的轴突，所以，很难估计无症状时血管和三叉神经脑桥进入区的联系。因此，有必要证实是否有足够非侵入性的空间能解决血管压迫神经发生率，这样就能揭示是否单纯血管压迫就能产生三叉神经痛。

　　即使有证据支持血管压迫是三叉神经痛的重要因素，但是在模型上没有对照数据和正式的实验证据证明这种压迫会导致异常兴奋。

　　结构损伤导致的对运动的病理过程本身并不能解释三叉神经痛的许多基本的病理生理机制。比如，哪种类型感觉纤维导致扳机点触动，阵发性疼痛发作和其他临床特性是何种中枢和外周改变?在许多其他神经痛条件下，研究发现许多机制涉及疼痛时的功能、生化、形态水平。研究神经痛涉及鞘磷脂和免疫细胞。他们的病理生理作用是直接通过神经信号起作用或通过炎症介质或生长因子间接起作用[5]。但是，对于三叉神经痛来讲，其在神经元和非神经细胞的病理生理改变还完全未阐明。 一些病理生理理论被建议用于解释三叉神经痛临床特性和血管减压术的效果。这些理论，聚焦于三叉神经节改变，包括癫痫活动，回路环，神经元间联系以及中枢联系的改变。最近比较详细的理论由Rappaport和Devor提出，它几乎能阐述三叉神经痛所有的临床特性。他们假设血管压迫产生三叉神经根损坏，导致一小撮三叉神经节神经元过度兴奋，以此作为燃烧点，引起更多的神经节受累[6]。该理论未能回答的是，多大的压迫产生兴奋导致低阈值的感觉纤维活动而致突发性疼痛，而该疼痛通常是由大量的刺激高阈值的C纤维的伤害感受器才会产生。这种矛盾存在于三叉神经痛的病理生理中：既一通常无伤害性信息会是如何激发严重的突发性疼痛?其他神经痛有证据表明痛觉过敏是由低阈值机械感受器介导。但没有可比的情况是，轻轻触摸会促使阵发性疼痛。

　　有学者正尝试对三叉神经痛患者手术时显微神经学的记录来证实单一三叉神经节神经元异常电生理变化。电生理研究需要精确发现是哪种感觉纤维启动，何类纤维产生三叉神经痛时的阵发性疼痛。虽然，疼痛触发被推断是由Aβ纤维介导，由无害刺激触发引起[7]，但缺少大样本患者身上的直接证据。某些药物，如辣椒素能选择性激动伤害感受器，能部分引出Aβ纤维和伤害感受器作用触发的阵发性疼痛释放。另一些药物也许也能帮助阐明中枢和外周的病理生理机制。关键的问题是，是否低阈值Aβ纤维触发信息激动外周C纤维而使之过度兴奋，或是Aβ纤维触发信息激动了髓质中的脊三叉神经核中的兴奋性神经元?

　　机制研究同样需要阐明三叉神经痛为何随年龄增加而高发，以及为什么女性发病率高?女性在经历了一次血管减压术后更易复发。事实上，基因在三叉神经痛病理生理机制中的作用现在还一无所知[8]。

　　2 动物模型的研究

　　松扎大鼠下牙槽神经模型造成慢性窄缩性神经损伤，会导致大鼠一系列行为异常，表现为其三叉神经感觉异常或感觉迟钝和机械性痛觉过敏。神经损伤后不久，大鼠表现为不对称面部梳理，既神经损伤区域抓脸动作异常频繁。随后不久观察到，受损的神经区域对机械刺激反应低下。过了7～12天，该反应突然被过度反应所取代，既所谓的机械性痛觉过敏。这种痛觉过敏持续至术后60天。该疼痛模型已被广泛用于三叉神经痛的研究[9]。

　　在上述模型上，Baclofen对机械刺激的过度反应有对抗作用，能部分减轻痛觉过敏，但其剂量已超过其能避免运动协调出现问题的剂量。Baclofen抗痛觉过敏的作用能被CGP35348完全拮抗，故其作用完全是通过GABAB受体起作用的。这些发现提示GABAB受体很重要，但在这个模型中它只是部分调节大鼠的痛觉过敏。有研究证明，在神经痛模型中退变丧失抑制性神经元会导致对疼痛过度反应[10]。

　　实验证据表明激动α2肾上腺受体能使三叉神经节神经元超极化，产生抑制性作用。另外，证实到α2肾上腺受体的mRNA信号在单一三叉神经节的神经元细胞内表达。在没有神经损失的情况下，无论是在三叉神经元细胞胞体或是初级传入终末，激动α2肾上腺受体在三叉神经系统会对伤害性传递有抑制作用[11]。

　　有报道，IL-6和NGF与三叉神经损伤后的机械性痛觉过敏有关系，因此，IL-6和NGF的释放可能部分参与从损伤的三叉神经处异位释放[12]。

　　腹腔内急性注射5-HT1A受体的激动剂F13640和F13714，在三叉神经下牙槽神经松扎模型中，能产生显著的镇痛作用。5-HT1A受体的激动剂可能在三叉神经痛的机制中起作用[13]。

　　加巴喷丁的作用机制还不确切。虽然它的结构与GABA的结构有联系，但它不与GABA受体或GABA代谢发生作用。然而，加巴喷丁能增加动物和人脑中的GABA，使脑中各结构释放GABA，这样就对传入的疼痛信号加强下行性抑制作用。有研究显示，加巴喷丁能阻断神经元上的某一钙通道，这与中枢的抗伤害作用相关，其机制是，神经痛时神经元细胞内钙积聚兴奋性增强。在鼠脑内，加巴喷丁抑制谷氨酸盐的合成，谷氨酸盐是疼痛传递时的兴奋性氨基酸。有证据表明，加巴喷丁对三叉神经系统的疼痛有益处[14]。

　　对于，松扎大鼠下牙槽神经造成的慢性三叉神经压榨性损伤的动物模型，联合使用NMDA受体拮抗剂(+)-HA966和吗啡(0.25，0.5，1mg/kg，iv.)呈剂量依赖型机械性刺激的阈值提高。这种作用能被纳洛酮(0.1mg/kg，iv.)阻断翻转。两者联合使用对动物不产生运动障碍。这表明联合运用NMDA受体拮抗剂和吗啡也许是临床治疗三叉神经痛有效的方法[15]。

　　3 疼痛机制研究方向

　　三叉神经痛病理生理机制需要更多研究。外周和中枢神经系统的电生理、形态学、生化、基因异常应当通过人体、动物、组织加以研究。研究应从感觉纤维将触发痛转化为阵发性疼痛突破。需要研究年龄、性别、生物钟改变与三叉神经痛病理生理机制的关系。也可研究非神经元细胞的潜在作用，比如雪旺细胞、血管细胞、免疫细胞可能的作用。需要建立更好的模型来证实血管压迫在三叉神经痛病因中的作用，同时探索病理生理机制，然而模型必须接近人体组织来保证其可靠性[16]。

　　4 治疗

　　三叉神经痛首选药物治疗。抗惊厥药卡马西平自1960年就被使用，它的有效率为60%～80%，因此，它可用于诊断三叉神经痛。Baclofen，pimozide，拉莫三嗪已被用于临床试验。NMDA受体拮抗剂dextromethorphan也用于临床试验来阻断中枢敏感。及时地处理严重的，持续的，渐进的三叉神经性疼痛，运用口服的药物治疗是很困难的。然而，许多快速发作的疼痛能被静脉使用苯妥英所控制。磷苯妥英是苯妥英磷酸酯前体，它比苯妥英治疗效果更好[17]。

　　在病变神经干及其周围注射药物，如果定位准确、技术精湛，以三叉神经节半月节内注射效果最好。常用药物有，无水酒精或95%酒精，一般剂量为1.0ml左右。25%硫酸镁，一般剂量为0.5～1.0 ml左右。100%的纯甘油，一般为0.4～0.5ml/次。阿霉素，一般剂量2.0mg/次。

　　射频温控热凝术治疗三叉神经痛效果肯定。该方法的机制是利用无髓鞘传导痛觉的Aδ及C类纤维比有髓鞘的传导触觉的Aα及Aβ纤维对热敏感性高。因此，射频温控热凝术在一定温度下，可以只破坏痛觉纤维，而相对地保留痛觉纤维。但临床治疗发现，当加热至痛觉消失时，触觉亦明显降低或完全消失。因此，射频治疗后患区感觉麻木是不可避免的。

　　三叉神经痛的手术治疗有神经周围支撕脱术，颅底神经高位切断切除术，显微外科减压术或感觉根切断术[18]。三叉神经痛微血管减压术对于三叉神经痛是安全有效的治疗方法，远期效应好。

　　5 治疗研究的方向

　　需要进一步研究药物和手术对三叉神经痛的治疗。仔细选择新的分子探针来作为机制研究，促使新药发展。比较有前途的分子探针有新的电压门控通道，包括一些感觉神经元特殊的钠通道。比较药物和手术治疗的差异对于病人决定治疗方法很关键。研究需要在患者和治疗时确定最佳对照，患者对照包括年龄、性别、临床类型、症状持续时间等。

　　【参考文献】

　　1 Ferroli P， Franzini A， Marras C，et al. Does the presence of a pontine trigeminal lesion represent an absolute contraindication for microvascular decompression in drug resistant trigeminal neuralgia? J Neurology， Neurosurgery & Psychiatry， 2002， 72(1):122-123.

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　　3 Barker II FG，Jannetta PJ， Bissonette DJ， et al. The long term outcome of microvascular decompression for trigeminal neuralgia. N Engl J Med，1996，334:1077-1083.

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　　10 Juhana J， Idanpaan H， gisele G. Parmacological studies on a rat model of trigeminal neuropathic pain:baclofen，but not carbamazepine，morphine or tricyclic antidepressants，attenuates the allodynia-like behaviour. Pain，1999，79:281-290.

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　　12 Anderson LC， Rao RD. Interleukin-6 and nerve growth levels in peripheral nerve and brainstem after trigeminal nerve injury in the rat. Arch Oral Biol， 2001，46(7):633-640.

　　13 Kristof D， Wouter K， Franci C. The 5-HT1A receptor agonist F13640 attenuates mechanical allodynia in a rat model of trigeminal neuropathic pain. European J Pharmacology，2002，456:51-57.

　　14 Dennis C， Mcihele G， Gisele G，et al. Effect of gabapentin and lamotrigine on mechanical allodynia-like behaviour in a rat model of trigeminal neuropahtic pain. Pain，2001，93:147-153.

　　15 Dennis C， Michele G， Gidele G，et al. Combined systemic administration of the glycine/NMDA receptor antagonist，(+)-HA966 and morphine attenuates pain-related behaviour in a rat model of trigeminal neuropathic pain. Pain，1999，83:433-440.

　　16 Cheryl AK， Kenneth G， Miriam D，et al. Trigeminal neuralgia: opportunities for research and treatment. Pain，2000，85:3-7.

　　17 Cheshire WP. Fosphenytoin: an intravenous option for the management of acute trigeminal neuralgia crisis. J Pain Symptom Manage，2001，21(6):506-510.

　　18 姜晓钟.三叉神经痛治疗的探讨.上海医学. 2001，24(12)：711-713.