脑蛋白水解物注射液的临床应用
发表时间：2010-05-04 浏览次数：488次
作者：张露远 孙晓江 作者单位：(上海市第六人民医院神经内科，上海 200233)
【关键词】 施普善;临床研究
施普善(脑蛋白水解物注射液)是采用现代化技术经标准化酶解的猪脑蛋白水解物,含85%自由氨基酸和15%低分子肽,不含蛋白、脂肪及其他抗原性物质,每毫升施普善中含有215.2 mg猪脑蛋白水解物。体内和体外的一些实验中施普善都表现出良好的神经营养保护作用和可以使轴突生长〔1〕和减少细胞调亡〔2〕,还可以促进神经元前体物质的释放，促进神经生长〔3〕。在脑梗死的动物模型中，发现施普善可以减少50%双侧颈动脉闭塞老鼠的死亡率〔4〕，研究显示其可以减少梗死面积的60%，并减少实验动物59%的死亡率〔5〕。
1 缺血性脑梗死
施普善在缺血性脑梗死的临床应用研究较多，但各个研究涉及的施普善用量和观察的时间点略有不同。Ladurner的一项随机安慰剂对照的临床试验中,对于脑梗死早期的病人,78名病人组成的施普善组(50 ml/d，连续21 d)和68名病人组成的安慰剂组在加拿大神经病学量表评分(Canadian Neurological Scale，CNS)，日常生活活动量表(Barthel指数) 和临床总体印象量表(Clinical Global Impression，CGI)都没有显著差别,只是在认知功能上有显著差异〔6〕。而之后的Skvortsova一项多中心，前瞻性的研究是予138名发病12 h之内的患者10 ml/d ，连续10 d的施普善注射，与139名只给予基础治疗的患者作对照，在第10天和第28天美国国立卫生院神经功能缺损(The National Institutes of Health Stroke Scale ，NIHSS)评分、 改良Rankin 量表(Modified Rankin Scale)评分及 Barthel 指数都有显著进步〔7〕。Gusev还研究了对于缺血性梗死后期神经功能恢复与施普善剂量的关系,20 ml剂量组比10 ml剂量组在运动和语言功能的恢复上要快〔8〕。Vilenskir则研究了对于卒中12 h之内的病人髓腔内注射施普善5 ml比静脉点滴10 ml的疗效好〔9〕。施普善治疗缺血性脑梗死在不同的时间段，不同的给药方式均有一定疗效。
2 出血性脑梗死
动物实验已证明施普善对于出血性脑梗死的治疗作用，但应用于临床研究较少。Maximova 给予38例高血压所致的幕上脑出血患者予以施普善(30 ml，连续14 d)/安慰剂随机三盲对照临床试验显示施普善能明显改善NIHSS评分，Barthel指数和改良Rankin量表评分，并可观察到脑内血肿量减少〔10〕。
3 阿尔茨海默病(AD)
目前,AD尚缺乏特效药物进行治疗,一线的治疗药物仍然是胆碱酯酶抑制剂，但其副作用较多。神经营养因子近年来成为治疗AD的热门候选，因为越来越多的证据表明神经营养因子的缺乏在AD神经变性的发病机制上起重要作用。魏朝晖对轻中度AD的5项随机、双盲,施普善/安慰剂对照的临床试验进行Meta分析，施普善30 ml/d，每周5次，连续4 w能明显改善CGI及简易智力状态量表(MMSE)评分〔11〕。 Alvarez还研究了不同剂量的施普善对于轻至中度AD患者临床综合印象和认知功能的影响，279名患者参与，分为10 ml剂量组，30 ml剂量组和60 ml剂量组，每日一次，每w5次，连续4 w，发现随着剂量的增加，CGI相应改善，但认知能力的改善没有随着剂量的增加而明显改善〔12〕。
4 血管性痴呆(VD)
VD是在脑血管壁病变基础上,加上血液成分或血液动力学改变,造成脑出血或缺血,导致认知功能等方面出现障碍,患者的记忆、语言、注意、知觉、逻辑思维障碍和社交能力、生活自理能力下降,通常伴有人格和情感改变 。一般进展较缓慢,病程波动(呈阶梯式进展)，常因脑卒中引起病情急性加剧。Muresanu对41名轻至中度VD的患者给予10或30 ml/d的施普善每周5 d连续4 w后观察认知水平及定量脑电图的关系，发现给予施普善组的认知水平较安慰剂组明显提高，且定量脑电图显示慢波减少，α波增加，与认知水平的改变相符〔13〕。
5 颅脑外伤
颅脑损伤后，可因脑挫裂伤、颅内血肿导致颅内压升高,继发脑缺血、缺氧、水肿、酸中毒、微循环障碍等一系列病理变化，随着颅脑外伤的发病率逐年上升，促进脑损伤的恢复，减轻家庭、社会负担，成为亟待解决的问题。施普善用于颅脑外伤的研究虽多，但病例数均较少，Wong〔14〕对于外伤后48 h之内的21例患者给予50 ml施普善治疗20 d，与同所医院的脑外伤病人进行队列分析发现，3个月、6个月后格拉斯哥昏迷评分(GCS)均明显升高，且无严重不良反应。Alvarez给予20名脑外伤后的病人30 ml/d施普善注射，每周连续5 d，使用4 w以上用定量脑电图检查病人，可见病人的慢波活动减少，提示施普善有利于脑外伤病人的恢复〔15〕。
6 新生儿缺血缺氧性脑病，儿童精神发育迟滞
施普善是由自由氨基酸和低分子肽组成，副作用相对较小，较多的用于治疗新生儿或婴幼儿的神经细胞损害，新生儿缺氧缺血性脑病(HIE) 是新生儿最常见的中枢系统疾病,是新生儿窒息后产生的严重并发症,病死率高,幸存者常致脑瘫、智力低下、癫痫等慢性长期神经精神障碍，马香桃给予30名患新生儿缺氧缺血性脑病的患儿施普善5 ml/d，连续10 d，与未给予施普善组进行对照，发现患儿意识，原始反射均有明显好转〔16〕。Serkina对20名围产期缺血缺氧的患儿予以每日0.1 ml/kg的施普善治疗10 d，发现其疗效是通过免疫调节及抗氧化作用〔17〕来实现的。Govorin给予4～6岁精神发育迟滞的儿童0.1 mg/kg/d，连续42 d的施普善，安慰剂对照发现实验组的精神心理明显改善〔18〕。
7 小 结
施普善是不含蛋白质的标准化特异性氨基酸和低分子肽混合物的水溶液，其作用非常复杂。事实上，有些疾病如缺血性脑卒中的发病机制非常复杂，是多因素共同作用的结果。这也许是目前临床上治疗这些疾病尚难取得令人满意效果的主要原因，施普善参与了神经保护的多个环节，有多个特异性的结合位点，正因为如此，它具有更大的潜在实用价值。
【参考文献】
1 Satou T，Itoh T，Tamai Y,et al.Neurotrophic effects of FPF1070 (Cerebrolysin) on cultured neurons from chicken embryo dorsal root ganglia,ciliary ganglia，and sympathetic trunks〔J〕.J Neural Transm，2000;107(11)：125362.
2 Hartbauer M，HutterPaier B，Skofitsch G,et al.Antiapoptotic effects of the peptidergic drug cerebrolysin on primary cultures of embryonic chick cortical neurons〔J〕.J Neural Transm，2001;108(4)：45973.
3 Tatebayashi Y，Lee MH，Li L,et al.The dentate gyrus neurogenesis:a therapeutic target for Alzheimer′s disease〔J〕.Acta Neuropathol，2003;105(3)：22532.
4 Schwab M，Schaller R，Bauer R,et al.Morphofunctional effects of moderate forebrain ischemia combined with shortterm hypoxia in rats protective effects of Cerebrolysin〔J〕.Exp Toxicol Pathol，1997;49(1)：2937.
5 Frey W.Treatment of stroke with intravenous and intranasal Cerebrolysin〔J〕.Ebewe Pharma Research Report，2002;(12)：122.
6 Ladurner G，Kalvach P，Moessler H,et al.Neuroprotective treatment with Cerebrolysin in patients with acute strote:a randomised controlled trial〔J〕.J Neural Transm，2005;112(3)：41528.
7 Skwortsova VI，Stakhovskaia LV，Shamalov NA,et al.Results of the multicenter prospective study of cerebrolysin safety and efficacy in acute stroke〔J〕.Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova，2006;16(3):415.
8 Gusev EI，Gekht AB，Belousov IB,et al.Clinical and pharmacoeconomic peculiarities of the treatment with cerebrolysin in the period of rehabilitation of ischemic stroke〔J〕.Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova，2007;107(10):2633.
9 Vilenskiǐ BS，Odinak MM，Shirokov EA，et al.The experience with endolumbar application of cerebrolysin in hemispheric ischemic stroke〔J〕. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova，2000;100(11):314.
10 Maksimova MIu，Briukhov VV，Timerbaeva SL,et al.Effectiveness of cerebrolysin in hypertensive supratentorial intracranial hemorrhages：results of a randomized triple blind placebocontroled study〔J〕.Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova，2009;109(1):206.
11 Wei ZH，He QB，Wang H,et al.Metaanalysis：the efficacy of nootropic agent Cerebrolysin in the treatment of Alzheimer′s disease〔J〕.J Neural Transm，2007;114(5):62934.
12 Alvarez XA，Cacabelos R，Laredo M，et al.A 24week，doubleblind，placebocontrolled study of three dosages of Cerebrolysin in patients with mild to moderate Alzheimer′s disease〔J〕.Eur J Neurol，2006;13(1):4354.
13 Muresanu DF，Alvarez XA，Moessler H，et al.A pilot study to evaluate the effects of Cerebrolysin on cognition and qEEG in vascular dementia：cognitive improvement correlates with qEEG acceleration〔J〕.J Neurol Sci，2008;267(12):1129.
14 Wong GK，Zhu XL,Poon WS.Beneficial effect of cerebrolysin on moderate and severe head injury patients:result of a cohort study〔J〕.Acta Neurochir Suppl，2005;95:5960.
15 Alvarez XA，Sampedro C，Pérez P，et al.Positive effects of cerebrolysin on electroencephalogram slowing，cognition and clinical outcome in patients with postacute traumatic brain injury：an exploratory study〔J〕.Int Clin Psychopharmacol，2003;18(5):2718.
16 马香桃.施普善治疗新生儿缺氧缺血性脑病的疗效观察〔J〕.中国乡村医药杂志，2005;12 (4 ):22.
17 Serkina EV，Gromova OA，Torshin IIu，et al.Cerebrolysin alleviates perinatal CNS disorders through the autoimmune modulation and antioxidant protection〔J〕.Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova.2008;108(11):626.
18 Govorin NV，Zlova TP，Akhmetova VV，et al.The pathophysiological analysis of cerebrolysin therapy of children with mental developmental delay caused by ecological factors〔J〕.Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova，2008;108(5):515.
