儿童髓母细胞瘤的化疗疗效及预后因素的系统评价

　　作者：马宁, 柳琛, 鲍遇海, 周凯, 薛美丽, 吴泰相 作者单位：1新疆医科大学第一附属医院神经外科, 新疆乌鲁木齐830011;2新疆克拉玛依市人民医院, 新疆克拉玛依834000;3四川大学华西医院中国循证医学中心/临床流行病学资源与培训中心, 四川成都610041

　　【摘要】 目的：系统评价儿童髓母细胞瘤的疗效及预后因素。方法：计算机检索国内外5个最大的医学数据库，收集国内外与儿童髓母细胞瘤化疗有关的临床随机对照试验文献,进行质量学评价。Meta分析采用RevMan 4.2.8软件。结果：共纳入了4篇临床随机对照试验文献。Meta分析结果显示：化疗可以提高儿童髓母细胞瘤的5年无事件生存率(EFS)[RR=1.21,95%CI(1.06,1.38)，P<0.01]。高危患者化疗的5年EFS优于不化疗者[RR=1.92，95%CI(1.33～2.78)，P<0.01]。化疗对儿童髓母细胞瘤的5年总生存率(OS)与不化疗者无明显差异[RR=1.08，95%CI(0.95～1.23),P>0.05]。肿瘤非全切者的5年EFS低于全切者[OR=0.66,95%CI(0.47～0.93),P<0.05];低级别肿瘤(T1、T2期)的5年EFS高于高级别肿瘤(T3、T4期) [OR=2.08,95%CI(1.47～2.94),P<0.01]。低年龄组的5年EFS显著低于高年龄组[RR=0.67,95%CI(0.49～0.90),P<0.01]。结论：儿童髓母细胞瘤的综合治疗加化疗可以提高其EFS，推迟肿瘤的复发，特别是对高危患者。化疗对总生存率的影响不大。肿瘤不全切除、较高T分期和低年龄患者都是显著降低患者5年生存率的因素。

　　【关键词】 髓母细胞瘤; 放疗; 化疗; 随机对照试验; Meta分析

　　A systematic review for the treatment of childhood medulloblastoma preradiation chemotherapy versus radiotherapy alone

　　MA Ning, LIU Chen, BAO Yuhai, et al

　　Department of Neurosurgery, First Affiliated Hospital, Xinjiang Medical University,

　　Urumqi 830011, China

　　Abstract: Objective: To assess systematically the the outcome of therapies and the prognostic factors for childhood medullublastoma. Methods: We searched the largest medical literature data base in the world on line, and looked up the relevant Chinese and English neurosurgical journals. Randomized controlled trials and clinical controlled trials of chemotherapy for childhood medulloblastoma were included. The quality of trials were critically assessed. RevMan 4.2.8 software was used for Meta analysis. Results: Four RCTs of preradiation chemotherapy versus radiotherapy for childhood medulloblastoma were included. The results of metaanalysis showed that preradiation chemotherapy for childhood medullublastoma increased the eventfree survival [RR=1.21, 95% CI (1.06, 1.38) P=0.004]. More advantage of eventfree survival achieved for children with advanced stages disease treated in radiotherapy plus chemotherapy group. The difference of overall survival failed to show statistically significant between two protocols [RR=1.08, 95% CI (0.95, 1.23) P=0.24]. Prognostic factors: The eventfree survival rates between patients who had gross complete removal of tumor versus less complete ones were significant difference [OR=0.66, 95%CI (0.47, 0.93) P=0.02]. The Tstage of tumor T12 Vs T34 and younger age Vs older age were significant difference achieved [OR=2.08, 95% CI (1.47, 2.94) P=0.0001] And [RR=0.67 95% CI (0.49, 0.90) P=0.009]. Conclusions: Compared with radiotherapy alone the preradiation chemotherapy increased eventfree survival rates for childhood medulloblastoma especially for children with advanced stages disease. The difference of overall survival failed to show statistically significant between two protocols.The prognostic factors may be extent of surgical resection, patient′s age and the Tstage of tumor.

　　Key words: medulloblastoma; chemotherapy; radiotherapy; randomized controlled trials; metaanalysis

　　髓母细胞瘤(Medulloblastomas)是起源于中枢神经系统的原始多能细胞或神经上皮细胞,也可能是原始髓样上皮未分化的结果，是中枢神经系统恶性程度最高的肿瘤之一[1]。其可发生于脑组织任何部位，绝大多数生长在第四脑室顶的小脑蚓部。该肿瘤生长迅速，手术不易彻底切除，并有沿脑脊液和软脑膜播散种植的倾向。多见于儿童，发病年龄高峰在10岁以下，男性多于女性,占儿童期颅内肿瘤的15%～20%，仅次于星形细胞瘤[2]。由于其生物学特点，治疗非常困难。传统的治疗方法是早期肿瘤切除手术+术后全脑脊髓放疗，但疗效较差，高危病人4年生存率<30%[3]，总的5年生存率为40%～80%[4]。近年来，临床工作者将化疗逐渐应用于本病的治疗，方法是在手术+放疗的基础上使用化疗，并进行了临床随机对照试验(RCT)，但研究结果不一致[5，8～11]。本研究的目的是运用循证医学(EBM)的方法对现有的RCT研究资料进行系统评价(Systematic review)，应用Meta分析相关文献，系统评价儿童髓母细胞瘤化疗疗效及预后因素。

　　1资料与方法

　　1.1研究对象

　　收集国内外有关髓母细胞瘤治疗中以手术+放疗+化疗为实验组和以手术+放疗为对照组的随机对照临床试验和半随机临床对照试验文献，随访期平均在3年以上，小于3年平均随访期的文献被排除;研究对象为21岁以下的儿童、青少年的小脑髓母细胞瘤患者，性别、种族不限。均经术后病理诊断证实，T/M分期不限，位于幕上和其他部位的髓母细胞瘤患者以及复发患者也将被排除;干预措施为化疗，化疗方案可以不同，化疗时期的选择不限，放疗前或放疗后或前后持续化疗均可。

　　1.2测量指标

　　1.2.1主要测量指标

　　(1) 5年无事件生存率(EFS)：指5年中患者无肿瘤复发、进展或非本病原因死亡者的百分率。(2)5年总生存率(OS)：指5年中仍生存者的百分率。

　　1.2.2次要测量指标

　　(1)肿瘤切除范围对5年EFS的影响。(2)肿瘤的Tstage对5年EFS的影响。(3)年龄对5年EFS的影响。

　　1.3检索策略计算机检索MEDLINE(1966～2006.3)、EMBASE(1984～2006)、THE COCHRANE CENTRAL图书馆、OVID(1970～2006.4)和中国生物医学文献数据库。并手工检索《中华神经外科杂志》、《中国肿瘤临床》和《中华肿瘤杂志》(均自创刊至2006年3月)。并查阅文章后所附的参考文献以查找可能符合纳入标准的研究。英文检索词为Medulloblastoma, medulloblastomas, Adjuvant chemotherapy, Radiotherapy, irradiation，multicentre control trial, randomized trial, randomly allocated。中文检索词为：髓母细胞瘤，化疗，辅助化疗，放疗，儿童，随机对照试验，随机分配。

　　1.4文献质量评价[6]

　　按COCHANE协作网推荐的随机对照试验质量评价的4条标准对文献进行质量评价:(1)随机分配;(2)分配隐藏;(3)盲法;(4)有无失访或退出。根据以上标准，将文献的质量分为3级：A级：所有评价标准都满足;B级：只有1项评价标准部分不满足;C级：只有1项评价标准完全不满足。

　　1.5统计学处理

　　采用Cochrane协作网的专用软件RevMan 4.2.8进行Meta分析。首先对纳入的研究进行临床异质性分析，当研究结果间或亚组间异质性有统计学意义时，用随机效应模型合并统计量，否则采用固定效应模型合并统计量。二分类变量采用RR、OR，二者均采用95%CI，假设检验采用u检验，检验水准α=0.05,假设检验结果显示在森林图中。

　　2结果

　　2.1检索结果和文献质量评价

　　按检索策略和纳入标准收集资料，并针对不同数据库的特点，检索策略做适当的调整。共查到相关文献339篇，发表时间为1966～2006年，经过阅读摘要或全文后，纳入5篇符合条件的RCT文献，没有CCT(半随机对照实验)文献，其中1篇因为随访期限不符合本次系统评价的标准而被剔除[7]。4篇RCT文献[8,10～12]符合纳入标准。研究地点均在国外，发表语种均为英语。4篇文献的质量评价均为B级，随机方法正确，但对盲法和分配隐藏未作描述，无失访和退出。每个研究的试验组治疗方案均为手术+放疗+化疗，对照组的治疗方案均为手术+放疗。基线比较结果显示2组基线差异均无统计学意义，各个研究间的放疗方法相同，可比性良好。由于纳入的研究太少，因此未作漏斗图分析发表偏倚。

　　2.2主要测量指标的Meta分析

　　2.2.1化疗对EFS的影响

　　共纳入4个研究[7， 8 ，11， 12]，均报告了5年EFS，共计727例，其中试验组361例;对照组366例。Meta分析结果见图1。各研究间无异质性，采用固定效应模型分析。合并后统计量RR=1.21[95%CI为(1.06,1.38),P=0.004]，有统计学意义。说明化疗与不化疗相比在治疗儿童髓母细胞瘤中，化疗可以提高患者的5年无事件生存率。

　　2.2.2化疗对5年OS的影响

　　有3个研究[8,11,12] 以5年OS作为主要测量指标，总计441例,试验组220例，对照组221例。Meta分析结果见图2。合并后统计量RR=1.08[95%CI为(0.95,1.23),P=0.24]，无统计学意义。说明化疗并不能提高儿童髓母细胞瘤患者的5年OS。

　　2.2.3化疗对高危病人5年EFS的影响

　　高危病人包括肿瘤未能全切者、有证据确定转移者、肿瘤与脑干粘连者。有3个研究[7,8,12]提供了儿童髓母细胞瘤高危病人的5年EFS，共计222例，试验组125例，对照组97例。Meta分析结果见图3。合并后统计量RR=1.92 [95%CI为(1.33,2.78)， P=0.000 6]，有统计学意义。说明化疗与不化疗相比可以提高高危组病人的5年EFS。

　　2.3预后因素的Meta分析

　　2.3.1肿瘤的切除范围对5年EFS的影响

　　肿瘤切除分为全切和非全切，非全切包括次全切，部分切除。有3个研究[7，8，12]被纳入，共计580例，其中全切339例，非全切241例,比较2组5年EFS。Meta分析结果：OR=0.66[95%CI (0.47 ，0.93)，P=0.02]，有统计学意义。提示非全切的病人的5年EFS较差。

　　2.3.2肿瘤的Tstage分期(生长范围)对5年EFS的影响

　　根据肿瘤的生长范围分为4期(T1～T4)，T1、T2为低级别肿瘤组，T3、T4为高级别肿瘤组。纳入了3个研究[7，8，12]，共计571例，其中T1、T2期组225例，T3、T4组346例。Meta分析结果：OR=2.08 [95%CI为 (1.47,2.94)， P=0.0001]，有统计学意义。提示T1、T2期病人的5年EFS较好。

　　2.3.3年龄对5年EFS的影响

　　按年龄将病人分为2组，≤4岁为低年龄组(72例)，>4岁为大年龄组(232例)。纳入了2个研究[8，12]，共计304例。Meta分析结果：RR=0.67 [95%CI为(0.49,0.90) P=0.009]，有统计学意义，提示低年龄组的5年EFS较差。

　　3讨论

　　3.1纳入研究的局限性

　　本系统评价纳入的4个RCT研究质量评价均为B级，均未描述分配隐藏，存在选择性偏倚的中度可能性。各研究的次要测量指标不尽相同，分层方法差别较大，原始资料提供不全，给资料的合并带来很大困难，化疗的毒副作用只报告了发生率，资料无法合并，无法进行Meta分析。本系统评价所纳入的研究中，每个研究结果的不同可能与化疗方案不尽相同有关，读者在阅读或使用本系统评价时应注意到此点。但由于大脑的特殊结构血脑屏障的存在，实际上所选的化疗药是非常有限的，基本上都是选择能透过血脑屏障并且在脑组织中能达到有效治疗浓度的药物，个别不能透过血脑屏障的化疗药的应用也是基于以下理论：瘤周的水肿血脑屏障通透性增加;肿瘤内血脑屏障不健全;手术后瘤床新生毛细血管通透性增加,化疗药物较易通过。尽管4个研究结论不同，但每个研究在主要测量指标5年EFS和5年OS均未得出统计学上的差别。考虑不同的化疗方案之间并没有本质的区别，本系统评价并不是筛选儿童髓母细胞瘤的化疗方案，而是评价化疗的价值和预后因素。所以结合本系统评价的目的并咨询了中国循证医学中心的专家，认为4个研究结果的资料是可以合并的。同时并不否认由此产生的异质性。

　　3.2本系统评价的局限性

　　本研究出现了EFS和OS结论不一致的情况，其原因可能为：(1)样本量小;(2)Tait的研究因缺乏OS数据而未被纳入OS的Meta分析，本组研究样本量为286例，占4篇文献总样本量(727例)的39%，其数据的缺失对OS的影响很大。一些研究认为化疗对低危病人无效[7，9]，本系统评价所纳入文献中的相关数据无法合并，故未能得出相应的结论。对高危病人进行的Meta分析结果提示化疗对高危病人的5年EFS有很大的影响。但由于数据不全，无法对高危病人的5年OS进行分析。本研究是系统评价儿童髓母细胞瘤化疗的疗效，结果显示化疗可以提高儿童髓母细胞瘤5年无事件生存率，对高危患者的疗效尤为明显。因此在手术加放疗的基础上增加化疗可以延迟髓母细胞瘤的复发，尤其对高危患者有效;虽然化疗者的5年总生存率稍高于非化疗者，但由于本系统评价纳入文献所给出数据的局限性，尚不能得出2种方法对5年总生存率有统计学差异的结论。高Tstage分级、低年龄、肿瘤未全切是部分不良预后因素。因此，对儿童髓母细胞瘤尽可能的手术全切，术后及早进行标准计量的化疗是基本治疗策略。对高危患者，如肿瘤生长范围广泛即高Tstage分级、低年龄手术未能全切的患者则尽可能在基本治疗的基础上进行化疗。

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