定向伏隔核射频毁损戒毒的毁损情况与疗效关系探讨

　　作者：王学廉 贺世明 衡立君 梁秦川 作者单位：中国人民解放军第四军医大学唐都医院神经外科， 陕西 西安 710038

　　【摘要】 目的 探讨定向伏隔核射频毁损术戒毒中毁损灶的位置、大小与疗效、并发症的关系。 方法 回顾性分析接受定向伏隔核射频毁损戒毒手术后随访期达1年以上的60例志愿者的病历资料，复查MRI，测量毁损灶中心平均坐标值及毁损灶的平均大小，参照Schaltenbrand-Bailey人脑标准图谱，探讨毁损灶的位置、大小与疗效、并发症的关系。 结果 失访2例 (3.3%)。疗效优27例 (45.0%)，良10例 (16.7%)，无效17例 (28.3%)，差4例 (6.7%);总有效率61.7%，复吸率35.0%。伏隔核内有效靶点的平均坐标值分布趋势：x (6.5 ± 0.5) mm，y (21.5 ± 1.0) mm，z (-8.5 ± 1.5) mm;最佳毁损灶平均大小为8 mm × 10 mm × 6 mm，占整个伏隔核体积的1/3。中远期特异并发症包括顺行性遗忘、动机形成障碍10例，性欲减退1例，情感障碍1例，冲动行为1例，嗅觉迟钝1例;发生率为23.3%。 结论 定向伏隔核射频毁损戒毒的有效靶点位于伏隔核腹内侧的壳部，疗效及中远期特异并发症与毁损灶具体位置的设定及体积大小有关。毁损灶体积过小，导致手术无效;毁损灶偏离有效靶点，或毁损体积过大，均可导致并发症的发生。

　　【关键词】 立体定位技术 伏隔核 阿片相关性障碍

　　Exploration of correlation between the therapeutic effect and stereotactic radiofrequency lesioning

　　of nucleus accumbens for drug abuse

　　WANG Xuelian, HE Shiming, HENG Lijun, et al

　　Department of Neurosurgery, Tangdu Hospital, Fourth Military Medical University, Xi'an 710038, China

　　Abstract: Objective To explore the correlation of the therapeutic effect and complications with the location and volume of the lesion in stereotactic radiofrequency surgery of nucleus accumbens for drug abstinence. Methods The clinical materials of 60 volunteers of drug addict who underwent stereotactic radiofrequency lesioning of the nucleus accumbens with follow-up over 1 year were retrospectively studied. Postoperative MRI measured the average size of the lesion focus and average coordinate data of the lesion center. The relationship of the location and size of the lesion focus with the efficacy and complications was investigated according to the Schalternbrand-Bailey human brain atlas. Results Excellent therapeutic effect was achieved in 27 cases (45.0%), good in 10 (16.7%), inefficacy in 17 (28.3%), and poor in 4 (6.7%). Total effective rate was 61.7%, relapse rate was 35.0%, and 2 cases (3.3%) lost follow-up. The distribution trend of effective target coordinate value within nucleus accumbens was as follows: x was (6.5±0.5) mm, y (21.5±1.0) mm, z (-8.5±1.5) mm. Mean size of the optimal lesion was 8 mm × 10 mm × 6 mm, accounting for one third of total volume of nucleus accumbens. The main clinical manifestations of middle and long term specific complications with the incidence rate of 23.3% were as follows: anterograde amnesia and intention formation dysfunction in 10 cases, loss of sexual desire in 1, emotional disorder in 1, excitatory action in 1 and insensitivity of olfaction in 1. Conclusion Effective target point of nucleus accumbens located at its ventromedial part. The efficacy and complications are associated with the location and size of the lesion focus. Too small lesion focus will be of no effect. Both a lesion deviating from the effective target point and a too big lesion focus will induce occurrence of complications.

　　Key words: stereotaxic techniques; nucleus accumbens; opioid-related disorders

　　为探讨定向手术戒毒毁损灶位置、大小与疗效、并发症的关系，我们回顾性分析了2000年7月~2004年11月在我科接受定向伏隔核毁损戒毒术后随访期达1年以上的60例志愿者的临床治疗经过、手术方法和随访结果，复查MRI，参照Schaltenbrand-Bailey人脑标准图谱，探讨手术方法和毁损灶的位置、大小与疗效、并发症的关系，现报告如下。

　　1 对象与方法

　　1.1 一般资料 男55例，女5例;年龄20~42岁，平均28.7岁。吸毒史3~15年，平均8.7年;吸食毒品种类：鸦片，海洛因;吸毒方式：嗅吸，静脉注射，混合方式;用量：1~3 g/d，分3~6次使用。

　　1.2 术前准备 血、尿、便常规及心、肺、肝、肾功能检查;艾森克个性问卷 (EQP)，明尼苏达多相个性测验 (MMPI)，卡特尔十六种个性因素 (16PF) 量表测评。术前先行生理脱毒：前30例志愿者入院后采用冬眠疗法、安定、东莨菪碱行生理脱毒;后30例在院外已行生理脱毒，躯体戒断症状基本消失，吗啡尿检及纳络酮催瘾实验结果阴性后入院行手术治疗。

　　1.3 手术方法[1，2] 局部麻醉，安装CRW立体定向仪基环，尽可能与连合间径线的体表投影线平行。采用Philips螺旋CT自蝶鞍底部向上行层厚3 mm、层距2 mm连续轴位扫描，将所获影像信息传入计算机工作站，通过Easyvision软件行影像三维重建。根据Schaltenbrand-Bailey人脑标准图谱，制定伏隔核靶点参考坐标：连合间径线下8.0~9.5 mm，大脑原点前20~22 mm，中线旁开5.5~7.5 mm;以轴位和冠状位影像互为参考，确定靶点。局麻下取双侧额部切口，切口尽量靠前，但不出发际，旁开中线2.0~2.5 cm，使针道穿刺方向向后，贯穿位于伏隔核腹内侧的壳部而不进入侧脑室。采用RFG-3CF射频热凝仪，射频电极直径1.8 mm、头端裸露长2.0 mm，或直径1.6 mm、头端裸露长4.0 mm，记录电极路径的阻抗变化，电极到达靶点后，检测阻抗，给予低频 (2 Hz) 和高频 (100 Hz)、6~8 V常规电生理刺激，观察有无特异性的异常反应，行45 ℃、60 s预毁损，无不良反应后行射频热凝毁损。第1例采用双侧伏隔核内单针道非对称毁损;第2例至第30例采用双侧伏隔核内单针道毁损，即1.8 mm × 2.0 mm射频电极、每次上提2 mm、毁损3个层面，或1.6 mm × 4.0 mm射频电极、每次上提2 mm、毁损2个层面，毁损温度8~85 ℃，时间60~65 s;后30例改进手术方法，采用双侧伏隔核内、外侧双针道对称毁损，在内侧针道毁损的基础上，外移3 mm再行外侧针道毁损，毁损参数同前。毁损过程中观察有无发热、出汗、烦躁不安，并询问志愿者感受。手术全程给予心率、血压、血氧饱和度监测。

　　1.4 随访 采用家庭访问和门诊面对面随访。随访内容：①是否复吸，术后药物渴求程度，无复吸者均采用吗啡尿检及纳络酮催瘾实验证实。②神经外科和精神心理科医师共同观察，志愿者及家属评价等反馈 (填写调查问卷表)，术后中、远期记忆力、动机行为 (兴趣爱好、注意力、主动性、交流及语言)、性格、情绪情感及食欲、性欲等方面情况，是否出现与毁损核团相关的中远期特异并发症及其类型、程度、转归等。③疗效评定标准：优：术后1年以上无复吸及特异并发症;良：术后1年以上无复吸，有特异并发症;无效：术后1年内复吸，无特异并发症;差：术后1年内复吸，有特异并发症。优、良组为有效组，无效、差组为复吸组;优、无效组为无并发症组，良、差组为并发症组。④靶点位置核实：本组均在手术后6个月~1年复查MRI，应用Philips 1.0T MRI机，采用自旋回波翻转恢复序列和T2序列，以连合间径线为扫描基线，行3 mm层厚的无间距矢状位、轴位和冠状位头颅扫描，并分别在各平面建立MRI二维坐标系，应用计算机工作站Easyvision软件自动计算并给出毁损灶的中心坐标和毁损灶大小，进行t检验。根据测量值和随访结果，参照Schaltenbrand-Bailey人脑标准图谱，分析毁损灶具体位置、大小与疗效、中远期特异并发症的关系。

　　2 结 果

　　2.1 术中测得阻抗 进针过程中测得阻抗值：核团>白质>灰质>脑室。靶点阻抗值为350～500 Ω。毁损前常规电生理刺激无论是低频刺激 (2 Hz) 还是高频刺激 (100 Hz)，在电压上调至6～8 V时均未引出类似吸食毒品后的欣快感;加大刺激电压至10 V，可出现同侧或双侧头面部麻刺感，放置阴极板处的过电感。在伏隔核毁损过程中， 58例 (96.7%) 诉说全身躁热，50例 (83.3%) 伴出汗体征，而血压、呼吸、心率变化不明显。

　　2.2 中、远期 (术后3个月～1年) 疗效 失访2例 (3.3%);优27例 (45.0%)，良10例 (16.7%)，无效17例 (28.3%)，差4例 (6.7%)。

　　2.3 MRI复查毁损灶中心坐标值及毁损灶大小 (表1)2.4 中远期并发症 癫样发作1例;顺行性遗忘、动机形成障碍10例，表现为对新近发生的事物 (如时间、人物等) 记忆障碍，但空间记忆能力如对物品位置的记忆保存完整，对外界具有突出特征的条件性和非条件性刺激缺乏行为反应动机，目的性行为减少，如注意力下降，做事的积极主动性下降，主动参与社会活动，与他人交流及语言减少，兴趣爱好减少等，不伴理解力、计算力、定向力、判断力异常;性欲减退1例，表现为性渴求轻度降低，但性行为正常;情感障碍1例，表现为焦虑、烦躁、情绪多变;冲动、攻击行为1例，表现为中度躁狂，脾气暴躁，易怒，易激惹，言语不理智和不能控制的攻击行为;嗅觉迟钝1例，表现为嗅辨别力下降，不能分清酒精和食醋的气味。

　　3 讨 论

　　伏隔核是大部横卧、伏在前脑基底的较大核团，呈不规则梭形，从内上向外下方走行，然后平行向外，转向后下方。其内上方是隔核，上方和外上方是尾状核、内囊前肢和壳核，前下方由内向外为直回、嗅皮质和眶回，后方与终纹床核、下丘脑相邻，前连合纤维穿过伏隔核上部[3，4]。在Schaltenbrand-Bailey人脑标准图谱上测量 (图1)，其左右最大径可达18～20 mm，最宽处上下径可达8～10 mm，前后径10～12 mm[3];分为核心部和外壳部，功能涉及个体生存 (如寻食、防御活动等)、种族保存 (生殖功能)、内脏功能、感觉与行为活动、学习与记忆、动机及情绪等[5，6]。其周围核团的功能亦十分重要。对于一个如此重要的脑深部核团，为什么毁损后能够减轻甚至消除对毒品的心理渴求，而其他正常功能没有或仅有轻度改变，毁损灶在伏隔核中的具体位置位于何处，毁损多大范围才能在获得最佳疗效的同时将并发症的发生降至最低水平等，均为临床医师最感兴趣的问题，也是最值得探讨的问题。

　　3.1 伏隔核内有效靶点位置的确定 根据细胞免疫组织化学和纤维联系的不同，伏隔核分为腹内侧新月形的壳部和背外侧围绕前连合的核心部。核心部被认为是背侧纹状体的功能性延伸部，目前尚无实验证据提示其参与药物成瘾;壳部是纹状体与杏仁体之间的过渡区，与药物成瘾关系密切[2，4]，因此，毁损灶应设在伏隔核壳部。本组中疗效优组与良组、无效组比较，毁损灶中心平均坐标x、y值无显著性差别，z值有显著性差别。因疗效良组为有并发症组，因此，疗效优组x、y、z平均坐标值的分布趋势应为伏隔核内有效靶点的平均坐标值，即x (6.5 ± 0.5) mm，y (21.5 ± 1.0) mm，z (-8.5 ± 1.5) mm;该位置是伏隔核腹内侧的壳部，是伏隔核内有效靶点的位置 (图2)。

　　3.2 毁损灶大小与疗效的关系 疗效优组术后MRI示毁损灶平均大小为8.2 mm × 10.4 mm × 6.3 mm，占伏隔核总体积的1/3;无效组毁损灶平均大小为4.1 mm × 6.2 mm × 3.3 mm。经t检验，两组具有显著性差异，提示手术无效的原因与毁损灶体积过小有关 (图3)，最佳毁损灶的平均大小应为8 mm × 10 mm × 6 mm (图2)。

　　图1为正常情况下结合Schaltenbrand-Bailey人脑标准图谱绘制的伏隔核毁损灶[3]。采用1.8 mm × 2.0 mm 和1.6 mm × 4.0 mm的射频电极，按前述参数毁损，理论毁损半径为4～5 mm[6]，毁损灶位于伏隔核腹内侧的壳部，覆盖伏隔核的腹内侧部，对其他结构影响较小。

　　本组第1例病人采用1.8 mm × 2.0 mm电极行双侧伏隔核内单针道非对称毁损，术后短期内复吸，其原因除与术前生理脱毒不彻底有关外，还与毁损灶过小有关。毁损灶小虽然可能降低并发症的发生率，但同时因对毒品长期刺激所形成的病理性异常奖赏通路阻断不足而增加了复吸机会。第2~30例采用双侧伏隔核内双针道对称毁损，亦有18例复吸，即前30例志愿者的术后复吸率为63.3%，其原因同样与毁损灶较小有关。这是因为不论采用1.8 mm × 2.0 mm或1.6 mm × 4.0 mm的电极，理论上毁损灶的横向最大直径均为9 mm，纵向直径为8 mm，在水平和垂直方向上均不能完全覆盖位于伏隔核腹内侧的壳部。因此，我们对后30例的手术方法进行了改进，将毁损灶沿水平方向向外侧做适当扩大，在原毁损灶的基础上外移3 mm，再按同样方法制作另一毁损灶，2个毁损灶在水平方向上有相当部分的叠加，最长横径之和可达12 mm，纵向直径可达10 mm;术后复吸仅2例，复吸率13.3%，与前两种手术方式相比，手术疗效显著性提高，且未出现新的特异并发症。

　　3.3 毁损灶的位置、大小与并发症的关系 毁损灶位置偏离位于腹内侧的有效靶点时，除可能产生壳部毁损不足导致疗效不佳外，亦可能因前后径及上下径短，热能量传递或水肿带波及伏隔核以外的范围，影响其前后或上下方向的脑区功能，出现并发症。如损伤胼胝体嘴，可出现缄默;损伤扣带回，可出现中枢性高热、拒食、缄默、尿失禁;损伤下丘脑，可出现一过性尿失禁、中枢性高热、性功能变化;损伤嗅旁区，可出现一过性嗅觉迟钝 (本组1例);向下波及外侧眶回，导致认知、情感、行为异常 (本组1例);若毁损灶位置过度偏内，则位于伏隔核背内侧的隔核最易受到影响，可出现情绪激动、焦虑、脾气暴躁、易怒、易激惹和攻击行为 (本组1例);毁损灶过度偏外，电极上提时可能损伤尾状核头，致一过性谵妄。本组未观察到与纹状体损伤相关的无规律、不自主舞蹈样动作。本组资料中，无并发症组和并发症组经t检验，x、y值无显著性差异，而z值有显著性差异，提示并发症的发生与毁损灶位置过低，影响前额叶底部皮质及嗅皮质有关。

　　毁损灶体积过大，亦可导致并发症的发生。本组MRI测量无并发症组毁损灶平均大小分别为8.2 mm × 10.4 mm × 6.3 mm和4.1 mm × 6.2 mm × 3.3 mm，而并发症组毁损灶平均大小分别为10.3 mm × 12.5 mm × 7.1 mm和10.6 mm × 12.8 mm × 8.8 mm，经t检验，两组有显著性差异，提示顺行性遗忘和动机形成障碍与毁损灶体积过大有关。这两种并发症是本组中发生率最高、最常见的中远期并发症，达10例 (图4)，且常同时发生，均因伏隔核毁损过多，多巴胺释放不足，出现奖赏环路功能低下征候群，对外界特征性刺激注意力下降、反应迟钝，以往感兴趣的事物带来的奖赏效应不足，不能激发参与热情 (严重者可出现性欲减退)，奖赏环路向运动调节系统传出的信号减弱，导致刺激引起的目标指向性行为减少，做事的积极主动性下降、懒惰、交流及语言减少。外界刺激产生的新记忆和成瘾记忆一样，依赖完整的奖赏环路;伏隔核接受海马、杏仁核等记忆相关脑区的调控，对有关学习记忆和情绪活动的输入信息，起过滤 (filting) 和把关 (gating) 作用。一种外界刺激的奖赏值越高，越容易被记忆系统识记、固化、维持。毁损灶越大，伏隔核功能降低越严重，接受外界新刺激后激发记忆系统产生新记忆的能力越弱，导致顺行性遗忘，对时间、数字、人物、事件过程的记忆能力下降，如志愿者常诉说手术前一遍即能快速记忆十几位数字的手机号码，但术后该能力明显下降，常需几遍才能记住，并容易很快遗忘。另外，伏隔核毁损过大容易破坏其与海马、杏仁核、前额叶皮质的纤维联系，使信息传递受阻而加重顺行性遗忘，甚至出现对已形成记忆的再现困难，如记不起过去发生的事情和熟悉的朋友名字等[7,8]。

　　其次，毁损灶体积过大时，也可能因热能量传递或水肿带波及而影响其上下、前后方向的脑区功能，发生与毁损灶位置偏离相同的并发症。如向下波及嗅皮质和嗅觉传递纤维，导致嗅觉迟钝，嗅觉辨别能力下降 (本组1例);向下累及直回、眶额皮质，影响动机形成、信息整合和行为控制，产生活动减少、认知性记忆下降、情感障碍 (本组1例) 和冲动行为 (本组1例)。

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