脑深部电刺激治疗帕金森病非运动症状的疗效分析

作者：张宇清,李勇杰,庄平,李建

【摘要】  目的　 探讨脑深部电刺激术 （DBS） 对帕金森病 （PD） 非运动症状 （NMS） 的治疗作用。 方法　 对102 例PD病人进行DBS手术，术前及术后1个月进行NMS量表评估。 结果　 PD病人术前出现NMS 3~18项，平均7.1项。NMS评分与病人的Hoehn-Yahr分级明显相关 （相关系数r = 0.49，P ＜0.01）。术后1个月频数明显下降的NMS是：疼痛、感觉异常、失眠、多梦，其他NMS频数手术前后无明显差异。 结论　 PD病人均具有NMS，出现在PD病程的各个时期。随着疾病的进展，PD病人平均NMS评分明显提高。DBS手术短期内可以改善NMS中的疼痛、感觉异常、失眠、多梦等症状，长期疗效尚待观察。

【关键词】  帕金森病；　 脑深部电刺激； 非运动症状

    Analysis of curative effect of deep brain stimulation for non-motor symptoms in Parkinson disease

    ZHANG Yuqing, LI Yongjie, ZHUANG Ping, et al.

    Department of Functional Neurosurgery, Beijing Institute of Functional Neurosurgery, Xuanwu Hospital, Capital University of Medical Sciences, Beijing 100053, China

    Abstract：  Objective  To evaluate the effects of deep brain stimulation (DBS) on non-motor symptoms (NMS) in Parkinson disease (PD).  Methods  One hundred and two PD patients received DBS. The NMS questionnaire was used to assess the range of NMS before and 1 month after operation.  Results  Before the operation, the NMS of the PD patients were of 3-8 items, average 7.1 ones. There was a significant association of NMS score in PD patients with Hoehn-Yahr stage (r = 0.49, P ＜0.01). One month after operation, four items of NMS (pain, paraesthesia, insomnia, vivid dreams) were significantly less than before operation. Other NMS showed no difference between pre-operation and post-operation.  Conclusion  NMS can be observed in all PD patients at all disease stages and correlates to the disease progression. The DBS may improve several items of NMS, such as pain, paraesthesia, insomnia, and vivid dreams in short-term follow up and long-term efficacy remains to be observed.

    Key words：  parkinson disease; deep brain stimulation;  non-motor symptoms

             帕金森病 （Parkinson disease，PD） 是以震颤、僵直和行动迟缓等症状为主的运动障碍性疾病。长期以来，改善运动症状是PD治疗的惟一目标，而非运动症状 （non-motor symptoms，NMS） 未得到足够重视，成为影响病人生活质量的突出问题。2000年11月～2006年10月，我们采用脑深部电刺激术 （Deep brain stimulation，DBS） 治疗102例PD病人，分析手术对NMS的疗效，现报告如下。

    1    对象与方法

    1.1    一般资料    男59例，女43例；年龄42～79岁，病程3～18年。

    1.2    分级与疗效评估    术前按照Hoehn-Yahr评分分级：轻 （HY 1～2）、中 （HY 2.5～3）、重 （HY 4～5）。术前及术后1个月进行NMS量表评估。对每1项NMS问题，统计102例病人回答“有”、“无”和“不清楚”的频数。

1.3    手术方法    采用Radionics公司的CRW立体定位系统，通过头部MRI （Siemens，1.5 Tesla）容积扫描获取靶点坐标。术中采用尖端直径约20～30 μm的微电极，自靶点上10 mm起进行电生理记录[1-2]。靶点位置均选择丘脑底核 （Subthalamic nucleus，STN），电生理记录确认靶点后植入脑深部电极。其中双侧 STN-DBS手术45例，单侧STN-DBS手术57例。

    1.4    统计分析    采用SPSS10.0软件包，行卡方检验 （Chi-square test） 和相关性检验 （One-Sample K-S）。

    2    结    果

    2.1    术前NMS评分 （表1）    PD病人术前出现NMS 3~18项，平均7.1项。按出现频数排序，最常见的症状为便秘、健忘、失眠等。

    2.2    NMS评分与病情关系 （表2）    NMS评分与病人的Hoehn-Yahr分级明显相关 （相关系数r = 0.49，P ＜0.01），与年龄，性别无关。随着疾病严重程度的进展，平均NMS评分明显提高。

    2.3    并发症    ①手术相关并发症：4例病人胸部皮下积液，局部穿刺抽出积液，正常时间开机未受影响。1例病人肺部感染合并支气管哮喘，转呼吸科继续治疗。15 例病人术后1～3 d有嗜睡、欣快、烦躁、言语增多、夜间多梦等症状，7 d后消失。②刺激相关并发症：术中及术后开机测试阈值时，病人均有1项或多项下列表现：一过性肢体麻木感，肢体或口角抽搐，头晕，心悸，言语不流利，同向凝视等。调整刺激参数后，多数病人症状消失。25例病人开机刺激时出现异动症，通过降低刺激强度，减少左旋多巴制剂剂量，多数病人异动症缓解或消失。

    2.4    术后NMS评分    1例肺部感染病人及4例异动症明显的病人推迟开机时间，未行术后疗效评估，其余97例病人术后1个月进行术后NMS的短期疗效评估。

    2.5    术后病人NMS改善情况 （表3）    术后频数明显下降的NMS是：疼痛、感觉异常、失眠、多梦。与术前出现频数比较，差异具有统计学意义。其余19项NMS手术前后频数差异无统计学意义。

    2.6    手术前后药物用量    术前左旋多巴制剂平均剂量629.31 mg/d，术后1个月平均剂量590.65 mg/d，术后较术前减少6.14%。仅少部分异动症病人开机后减少了左旋多巴制剂用量。

    3    讨    论

    3.1    PD病人NMS的临床意义    NMS几乎是PD病人均具有的症状，调查显示：其对生活质量的影响要超过运动功能障碍和服用左旋多巴引起的副作用[3]。英国PD协会的调查显示，PD病人列出的影响生活质量的主要因素依次为抑郁、睡眠障碍、疼痛、淡漠、记忆减退等NMS，其影响程度大于运动功能的改变[4-5]。其中有些NMS被认为是PD亚临床期的标志性症状 （如嗅觉丧失、便秘、睡眠障碍等），往往先于运动症状出现，有助于对PD的早期确诊和全面认识，是神经保护和开展早期临床治疗的关键。因此，近年来人们逐渐认识到对NMS的诊断和治疗是正确处理PD的重要一环。

    3.2    PD病人NMS的症状谱与评价量表  PD病人NMS的症状谱主要可以分为以下5个方面：神经精神障碍、植物神经功能障碍、胃肠功能障碍、感觉系统异常和睡眠障碍、其他 （复视和体质量下降） 等。由于NMS种类繁多且复杂，超过50%的NMS未被神经科医师认识和诊断。我们根据病例资料结合参考文献，制定了一份NMS问卷调查量表 （表1），基本涵盖了PD病人可能出现的NMS问题，总计23项。对不易理解和回答的问题 （如抑郁、焦虑），附加量化评估方式，即抑郁自评量表和焦虑自评量表 （20个问题，总分80分，得分超过50分视为存在症状）。但此量表在总体上仍是一份筛查表，侧重于对PD病人NMS的总体反映，而不是针对每1项NMS严重程度的量化评估。

3.3    术前PD病人出现NMS的频数    本组研究显示：DBS手术前本组病人均具有NMS，随病情加重，NMS分值增加。虽然术前病人均有药物治疗史，但左旋多巴复合制剂、受体激动剂等药物治疗均以运动症状的控制为目标，对更困扰病人的NMS问题，左旋多巴制剂大多无效。NMS中最常见的症状是便秘，尽管在中枢系统和结肠中均发现多巴胺能神经元丢失，但便秘症状并不能被多巴胺制剂所改善，提示症状的产生与多巴胺神经递质无关。有些NMS甚至由药物的副作用产生，如体位性低血压引起的头晕。

    3.4    DBS手术对NMS的影响    DBS手术对PD运动功能的改善已被广泛认同，手术对个别NMS的影响也有研究报道。但DBS手术前后NMS的全面对比研究，国内外均无报道。PD病人NMS与运动症状的产生有不同的生理机制，但其中部分NMS与运动症状是有连带关系的，如疼痛和感觉异常 （酸胀感最多见） 常与严重的肌僵直和痉挛同时出现，肌肉持续紧张状态造成疲劳和远端静脉回流不畅。失眠包含入睡困难与夜间多次醒来，产生因素为病变累及脑干的睡眠高级调节中枢，但也有部分病人的入睡困难是由于肢体持续震颤或在床上翻身困难；夜间醒来可能是由于左旋多巴制剂作用失效。本研究显示术后1个月出现频数明显下降的NMS是：疼痛、感觉异常、失眠、多梦。上述症状在术前的出现频数虽然排在便秘和健忘之后，但对病人生活质量的影响却远大于前两项，尤其疼痛和失眠常令病人痛苦异常。

    　　      DBS对于PD病人情绪、认知等神经、精神功能的作用，目前尚无定论。多数报道认为DBS不致造成痴呆 （年龄超过75岁的PD病人需慎重手术），但对抑郁、焦虑、淡漠等作用不大，且必须长期随访。本组病人随访时间尚短，DBS刺激虽然可能通过纤维联系扩散至边缘系统，但其影响有限。

    3.5    药物治疗对NMS的影响    有报道称DBS开机以后，左旋多巴复合制剂的剂量可逐渐减少至术前剂量的2/3左右。本组病人的药物治疗除特殊情况外 （主要指严重的异动症），术后3个月药物治疗维持术前的剂量不变。DBS刺激参数调整稳定后，左旋多巴复合制剂的剂量可逐渐减少。如病情进展，主张增大DBS刺激电压或脉宽，不主张增加药物剂量。

【参考文献】  [1] 李勇杰. 运动障碍病1135例手术治疗报告 [J]. 中华神经外科杂志, 2001, 17(6): 350-353.

[2] 张宇清, 李勇杰. 肌张力障碍的外科治疗 [J]. 中国微侵袭神经外科杂志, 2006, 11(11): 519-522.

[3] HELY M A, MORRIS J G, REID W G, et al. Sydney multicenter study of Parkinson's disease: non-L-dopa-responsive problems dominate at 15 years [J]. Mov Disord, 2005, 20(2): 190-199.

[4] CHAUDHURI K R, MARTINEZ-MARTIN P, SCHAPIRA A H, et al. International multicenter pilot study of the first comprehensive self-completed nonmotor symptoms questionnaire for Parkinson's disease: the NMSQuest study [J]. Mov Disord, 2006, 21(7): 916-923.

[5] SHULMAN L M, TABACK R L, RABINSTEIN A A, et al. Non-recognition of depression and other non-motor symp-