癫的微创外科治疗

　　作者：梁树立 李安民 作者单位：中国人民解放军总医院304临床部神经外科， 北京 100037

　　【摘要】 近年来发展起来的癫外科方法已成为顽固性癫治疗的重要手段，其中开颅手术创伤较大，而微创方法治疗癫仍处于探索之中。本文就目前临床应用较广的脑神经刺激术、立体定向放射治疗、大脑刺激术和立体定向毁损等四种微创外科治疗方法进行综述。

　　【关键词】 癫 脑神经刺激术 放射外科手术 深部脑刺激法 立体定位技术

　　1 脑神经刺激术

　　脑神经刺激治疗癫的方法主要包括迷走神经刺激[2~5]、舌咽神经刺激[6]、三叉神经刺激[7]，在动物实验中均取得了一定效果，为癫治疗提供了可行性方案。目前临床主要应用的是迷走神经刺激术 (VNS)。VNS于1994年得到欧洲许可应用于临床，并确定其治疗适应证为局灶性癫，伴或不伴全身继发性发作。VNS于1997年得到美国食品与药物管理局 (FDA) 批准，1998年FDA将该手术的适应证扩大至全身原发性癫。VNS是第一个采用植入方式治疗癫的手术，也是FDA近百年来第一个批准的治疗癫的方法[2]。

　　迷走神经是肢体与大脑的主要神经通路，可将80%神经电刺激信号传入大脑内。VNS通过间歇地刺激左侧颈部迷走神经，减少癫发作的频率和程度。VNS机制尚不清楚，有研究显示：丘脑、脑干的代谢和肢体功能对VNS的治疗效果有明显影响[3]。Evans等[4]通过术中刺激迷走神经发现：A纤维在电流0.25 mA时即可产生刺激信号传导，而δ纤维和C纤维并不总能记录到信号传导，且所需电流较高，特别是C纤维需要1 mA以上的电流才可能产生信号传导。这说明在不同的刺激电流下产生的效果会有一定的区别。

　　经多中心随机对照研究[1]，观察经VNS治疗的254个病人，年龄13~60岁，均为顽固性部分性癫，VNS刺激器植入至左侧迷走神经周围，并通过皮下与锁骨下的刺激装置连接，植入后2周，病人被随机分为高或低刺激组，然后稳定治疗3个月。高刺激组采用电流500 μs脉冲，30次/s，刺激30 s，休息5 min，此后16周继续增加刺激，最大达到3.5 mA;低刺激组采用电流130 μs脉冲，1次/s，刺激30 s，休息3 h，电流控制在病人可以接受的范围内。告知每个病人可用手持的磁铁引导刺激器在即将发生癫时产生一个30 s的刺激，然而实际上只有高刺激组才予以磁引导刺激。结果高刺激组癫发作频率减少28%，而低刺激组为15%，两组有显著性差异;在发作减少50%的病人概率上两组没有差异，在减少75%的病人概率上以高刺激组为高。病人自觉症状高刺激组明显好转。约1/3病人出现声嘶或胸闷不适，特别是在刺激电流慢慢加大时。病人的生命体征没有明显变化，也没有出现严重的并发症。高刺激组1例病人因出现呼吸困难而停止刺激，虽情况持续存在，但没有进一步恶化。新近报告2例儿童在治疗后出现吞咽困难和饮水呛咳。目前普遍认为：VNS不会影响病人的认知功能。

　　Zwolinski等[3]报道23例顽固性癫病例，VNS治疗2年后80%病人发作减少50%以上，其中20%发作完全停止。美国神经科学会下属的治疗和技术委员会认为：VNS适用于>12岁的青少年或成年人的顽固性部分性癫，不适用于进行病灶切除或前颞叶切除者[2]。术前必须对病人进行全面检查，包括进行MRI检查，排除非癫状态和症状性癫。目前尚无报道何种病人更适用于采用VNS，因为VNS不能完全治愈癫，且属侵袭性手术，价格昂贵，所以推荐用于难以忍受，药物不能控制，部分缓解即可提高生活质量的病人。

　　2 立体定向放射治疗

　　放射治疗癫的机制尚未完全清楚，大剂量照射后可产生类似手术切除的效果[8]，对癫灶神经元和白质纤维产生直接破坏作用，达到去除癫灶和阻断癫传导通路的作用。低剂量照射对癫具有以下作用[8~10]：①可使癫神经元细胞膜变性，细胞活性下降。②胶质细胞增生，抑制神经元放电。③神经元轴突和树突变性坏死，阻止神经元放电传导。④癫神经元自发放电的阈值增加。

　　放射剂量的选择对治疗非常重要，Chen等[9]报道经40 Gy照射点燃癫大鼠海马后组织学检查未发现明显的细胞调亡，1个月后大鼠发作频率及持续时间明显减少，发作减少至原来的64.6%，组织切片体外培养发现海马正常的突触信号传递无损害，但青霉素诱发的癫活性明显下降55%;20 Gy组发作减少也超过50%，而10 Gy组则无明显变化。另外，放射剂量对最佳有效时间也有影响，40 Gy组照射后3~4周开始产生临床效果，1~2个月达到最佳效果，并至少可以维持10个月，而20 Gy组达到最佳效果需2~4个月;经统计学分析，起效时间与放射剂量呈负相关性。虽然大剂量放射作用在一定程度上较小剂量放射更为肯定和明显，但大剂量放射可能存在更多的负作用。Chen等[9]进行γ-刀治疗发现。采用50~200 Gy照射癫大鼠点燃海马后，癫发作减少至原来的3.8% ± 3.8%，60%发作完全停止，而组织学检查示局部呈弥散性出血和细胞坏死。Jenrow等[10]报道对慢性点燃大鼠模型中引起的颗粒细胞层神经元减少，经过25 Gy放射治疗后可以减轻或逆转，但18 Gy时这一效果则不明显。Majhail等[11]发现放射后出现早期并发症的关键因素之一是放射剂量超过20 Gy，因此，目前认为：放射剂量在20 Gy是比较合理的。

　　放射治疗癫的靶点很多，主要有癫灶、杏仁核、海马、Forel-H区、豆状核、胼胝体等。目前研究最多的是将放射治疗作为选择性海马-杏仁核切除的替代治疗方案，也有将其应用于功能区病变、广泛皮质发育不良或损伤 (如外伤性癫) 的治疗报道，另外，局灶性癫的病人也可进行放射治疗。对于放射部位的选择主要在脑电图，特别是脑皮质脑电图或脑深部脑电图监测下确定。应当根据放射部位来确定最小放射区域，Majhail等[11]报道放射后出现早期并发症与放射区域>2.5 cm2有明显的相关性。

　　Regis等[8]报道欧洲多中心采用γ-刀治疗颞叶癫，对20名病人进行边缘剂量为 (24 ± 1) Gy 的治疗，放射区域包括前部海马旁回、基底与健侧杏仁核、海马前部，结果发作次数明显减少;2年后由原来的6.16次/月减少到0.33次/月，且 65%的病人癫完全控制。心理健康情况由49.2%上升到66.4%;身体健康情况由61.0%上升到78.0%;5例出现一过性并发症，包括头痛、恶心、精神差、平衡障碍等，9例出现视野部分缺失。Liu等[12]报道28例海绵状血管瘤引起的顽固性癫病例，51%达到Engle评分Ⅰ~Ⅱ级。Pendl等[13]提出对多灶性癫可利用γ-刀进行胼胝体照射，他们利用4 mm准直仪对胼胝体嘴、膝部、体部前1/3进行照射，剂量为50~170 Gy，效果理想，癫发作明显减少，仅1例出现一过性头痛，无明显其他并发症。但Srikijvilaikul等[14]报道对5例颞叶癫病人采用同样方法进行20 Gy放射治疗，术后1年内死亡2例，余3例均无效。

　　γ-刀治疗的副作用主要是放射反应，继发性脑水肿引起头痛、恶心、呕吐和部分功能区损伤引起一过性功能障碍，大多无需住院治疗[8，14]。MRI示放射局部水肿反应多可于2年内恢复，10%~20%病人可能出现局部脑萎缩改变。放射后早期没有认知与语言功能损害，长期随访发现癫控制良好的病人有认知功能改善。与颞叶切除一样，部分行颞叶放疗的病人可能存在认知改变。

　　3 大脑刺激术

　　大脑刺激术是近年发展起来治疗癫的新方法，包括脑深部刺激 (DBS) 和脑皮质刺激，前者应用较多。

　　Hodaie等[15]认为：丘脑前核因有连接边缘系统和皮质的功能，对癫的发作有影响;低频刺激丘脑前核可引起皮质同步化放电，降低癫发作阈值，而高频刺激可引起皮质放电的去同步化，提高癫发作阈值;癫发作时丘脑前核的代谢增强，且丘脑前核病灶存在时可降低癫发作;另外，在其后下方腹内侧核也可影响癫发作，高频刺激运动丘脑和基底核可治疗运动功能障碍，同样也能提高癫的发作阈值。所以丘脑可以作为DBS治疗的重要靶点。

　　刺激参数对癫的治疗非常重要[15~17]，高频 (>100 Hz) 是成功的关键之一。间歇性刺激与持续性刺激比较，前者对神经损害小，节约电池，且在其他疾病DBS治疗中有效，所以多选择间歇性刺激。波宽和电压等参数主要根据病人情况不同而选择不同。Hodaie等[15]对5例病人进行了丘脑前核DBS治疗，发作减少24%~89%，平均减少53.8%，且以刺激中脑电图可记录到恢复性节律 (recruiting rhythm) 的病人效果较好。Lee等[16]分别采用100~200 ms、10~500 mA、100~200 Hz高频电刺激丘脑下核神经元，发现产生一个兴奋性突触后电位，刺激期动作电位激活增加，刺激后抑制;动作电位的增加程度与刺激频率明显相关，100~140 Hz时增加最明显，而200 Hz时动作电位被阻断;刺激后抑制时间与刺激频率呈正相关。所以，DBS治疗癫的机制应当是刺激后抑制作用，而不是刺激直接引起的抑制作用。

　　慢性丘脑中央内侧核刺激通过激活非特异性网状-丘脑-皮质系统，使皮质去同步化、减少皮质电流和棘慢波综合征而产生抗癫作用[17]。其有效性取决于以下三个方面：病例的合理选择，定向目标的准确性和合理的刺激参数。刺激系统在植入后，开始记录头皮脑电图，分析刺激期、刺激间期及持续刺激时，对丘脑中央内侧核的影响，并据此选择合理的刺激参数。Velasco等[18]利用刺激频率60~130 Hz、波宽0.21~0.45 ms、电压2.5~5.0 V进行丘脑中央内侧核电刺激，一侧刺激1 min，间歇4 min，对侧1 min，24 h双侧交替。经6个月~15年随访，发现其对全身强直-痉挛性癫、不典型失神和强直性发作有较好疗效，也可用于控制多灶性额、颞叶癫以及Lennox-Gastaut等广泛性癫发作，而对复杂部分性发作疗效不理想。亚急性海马刺激通过抑制海马组织的活性达到治疗目的，具有以下特点[17]：①提高发作阈值，缩短发作时间和减少传播，阻断临床症状。②降低海马引起的反应恢复周期。③SPECT示低灌注。④增加苯二氮受体的结合。⑤经24个月随访，未发现近期记忆改变。Velasco等[18]采用130 Hz、0.21~1.0 ms和2.5~3.5 V (200~300 mA) 持续性电刺激海马或海马旁回皮质，可减少亚急性或慢性发作间期癫波发放，减少临床癫发作，可用于双侧颞叶癫的手术治疗。此外也有通过高强度-低频电刺激传导束结构 (如穹窿、胼胝体) 治疗癫的报道。

　　由于这些刺激参数均相对固定，不利于癫发生时加强刺激，Kossoff等[19]利用一个皮质电刺激同时连接一个可进行脑电图分析并进行癫预测的装置，当这个装置分析有癫发生，即根据脑电图的情况给予一串相应刺激，并继续进行分析，如果认为癫仍存在可继续给予刺激，并不断调整刺激参数。通过对4例病人的观察，效果良好，其中1例病人在66 h中探测到960次癫可能发生的情况，经97.7 s的刺激，无临床癫发作。

　　4 立体定向毁损治疗[20]

　　立体定向射频毁损治疗癫的原理主要是通过确定皮质下的致灶并加以立体定向手术破坏，从而达到控制癫的目的。目前，最常用的是海马和 (或) 杏仁核毁损治疗颞叶癫、异位灰质结构的立体定向毁损治疗，或者破坏皮质下有关癫传导的途经，以阻止癫放电向远处传播。早期研究认为：癫放电的途径沿锥体系统和锥体外系统，包括丘脑、纹状体、苍白球、额叶基底部、边缘系统和皮质等结构传导。在整个癫传导系统中的放电优势灶，即扳击点是脑立体定向手术破坏的目标结构。

　　当前治疗中最常用的是海马-杏仁核毁损治疗。对于颞叶癫而言，海马和杏仁核既是致灶，又是癫传导中的重要环节，治疗效果较好，有效率可达50%~90%。另一个常用的靶点是Forel-H核，此位置是癫传导最集中的地方，有效率可达63.4%~85%。但本方法的治疗效果与其他方法相比，有一定差距，因此，近年来已很少应用，国外近5年少有报道。特别是DBS的出现，更使一部分可行DBS或立体定向毁损的病人选择了DBS治疗。

　　5 总结

　　上述四种方法的总体优点是创伤小，不用开颅;最主要的缺点是治疗效果不确定性大，特别是无法进行术前预测。相信随着对癫认识的不断深入，其治疗的可靠性将会得到提高，并可能出现新的微创方法。

　　【参考文献】

　　[1] McKhann GM 2nd. Novel surgical treatments for epilepsy [J]. Curr Neurol Neurosci Rep, 2004; 4(4): 335-339.

　　[2] Fisher RS, Handforth A. Reassessment: vagus nerve stimulation for epilepsy: a report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology [J]. Neurology, 1999; 53(4): 666-669.

　　[3] Zwolinski P, Roszkowski M, Drabik K, et al. Vagus nerve stimulation in drug-resistant epilepsy. Experience with 23 patients [J]. Neurol Neurochir Pol, 2004; 38(3): 161-171.

　　[4] Evans MS, Verma-Ahuja S, Naritoku DK, et al. Intraoperative human vagus nerve compound action potentials [J]. Acta Neurol Scand, 2004; 110(4): 232-238.

　　[5] Amar AP, Apuzzo ML, Liu CY, et al. Vagus nerve stimulation therapy after failed cranial surgery for intractable epilepsy: results from the vagus nerve stimulation therapy patient outcome registry [J]. Neurosurgery, 2004; 55(5): 1086- 1093.

　　[6] Tubbs RS, Patwardhan RV, Oakes WJ. Ninth cranial nerve stimulation for epilepsy control. Part 2: surgical feasibility in humans [J]. Pediatr Neurosurg, 2002; 36(5): 244-247.

　　[7] DeGiorgio CM, Shewmon DA, Whitehurst T. Trigeminal nerve stimulation for epilepsy [J]. Neurology, 2003; 61(3): 421-422.

　　[8] Regis J, Rey M, Bartolomei F, et al. Gamma Knife surgery in mesial temporal lobe epilepsy: a prospective multicenter study [J]. Epilepsia, 2004; 45(5): 504-515.

　　[9] Chen ZF, Kamiryo T, Henson SL, et al. Anticonvulsant effects of Gamma Knife surgery in a model of chronic spontaneous limbic epilepsy in rats [J]. J Neurosurg, 2001; 94(2): 270- 280.

　　[10] Jenrow KA, Ratkewicz AE, Lemke NW, et al. Effects of kindling and irradiation on neuronal density in the rat dentate gyrus [J]. Neurosci Lett, 2004; 371(1): 45-50.

　　[11] Majhail NS, Chander S, Mehta VS, et al. Factors influencing early complications following Gamma Knife radiosurgery. A prospective study [J]. Stereotact Funct Neurosurg, 2001; 76(1): 36-46.

　　[12] Liu KD, Chung WY, Wu HM, et al. Gamma Knife surgery for cavernous hemangiomas: an analysis of 125 patients [J]. J Neurosurg, 2005; 102(Suppl): 81-86.

　　[13] Pendl G, Eder HG, Schroettner O, et al. Corpus callosotomy with radiosurgery [J]. Neurosurgery, 1999; 45(2): 303-308.

　　[14] Srikijvilaikul T, Najm I, Foldvary-Schaefer N, et al. Failure of Gamma Knife radiosurgery for mesial temporal lobe epilepsy: report of five cases [J]. Neurosurgery, 2004; 54(6): 1395-1404.

　　[15] Hodaie M, Wennberg RA, Dostrovsky JO, et al. Chronic anterior thalamus stimulation for intractable epilepsy [J]. Epilepsia, 2002; 43(6): 603-608.

　　[16] Lee KH, Roberts DW, Kim U. Effect of high-frequency stimulation of the subthalamic nucleus on subthalamic neurons: an intracellular study [J]. Stereotact Funct Neurosurg, 2003; 80(1-4): 32-36.

　　[17] Velasco M, Velasco F, Velasco AL. Centromedian-thalamic and hippocampal electrical stimulation for the control of intractable epileptic seizures [J]. J Clin Neurophysiol, 2001; 18(6): 495-513.

　　[18] Velasco F, Velasco M, Velasco AL, et al. Electrical stimulation for epilepsy: stimulation of hippocampal foci [J]. Stereotact Funct Neurosurg, 2001; 77(1-4): 223-227.

　　[19] Kossoff EH, Ritzl EK, Politsky JM, et al. Effect of an external responsive neurostimulator on seizures and electrographic discharges during subdural electrode monitoring [J]. Epilepsia, 2004; 45(12): 1560-1567.

　　[20] Parrent AG, Lozano AM. Stereotactic surgery for temporal lobe epilepsy [J]. Can J Neurol Sci, 2000; 27(Suppl 1): 79- 96.