蛛网膜下腔出血后血清S-100B蛋白水平的临床意义

作者：黄新 史继新    作者单位：中国人民解放军南京军区南京总医院神经外科，江苏 南京 210002 　　【摘要】  S-100B蛋白是一种反映脑损伤的血清标志物，其特异性很高。研究发现：动脉瘤性蛛网膜下腔出血 （SAH） 后，血清S-100B蛋白水平不但能反映脑损伤的程度，还能根据其预测脑血管痉挛的发生，对临床判断SAH病人的预后有一定参考价值。本文主要就S-100B蛋白在上述方面的研究作一综述。

　　【关键词】  S100B蛋白质类；蛛网膜下腔出血；脑损伤； 血管痉挛，颅内

　　动脉瘤性蛛网膜下腔出血 （SAH） 后，早期脑损伤及迟发性脑血管痉挛引起的脑损伤和再出血是决定预后的主要因素。S-100B蛋白作为一种反映脑损伤的量化指标，不论是在敏感度还是对预后判断的可靠性方面均优于其他常用的生化标记物，如神经元特异性烯醇化酶 （NSE）、乳酸脱氢酶 （LDH） 等。发生SAH后，检测血清S-100B蛋白含量有助于预测迟发性脑血管痉挛的发生。目前为止，S-100B蛋白是判断SAH预后最具价值的临床生化指标。

　　1 S-100B蛋白概述        　　S-100蛋白是一组低分子量的钙结合蛋白，因其在中性饱和硫酸铵中100%溶解而得名。目前，共发现约20种结构与功能相似、存在于不同组织、可调节细胞内和细胞外Ca2+的S-100蛋白。其中S-100B蛋白是一种分子量为21 ku的酸性蛋白，其为由2个β亚单位组成的二聚体，经肾脏清除，半衰期约2 h；它在脑组织中含量丰富 （1 mg约含3 500 ng），远高于其他组织 （1 mg约含100～200 ng）[1]。S-100B具有广泛的生物学活性，在细胞增生、分化、基因表达、细胞凋亡中具有重要作用，但其生理意义尚未完全阐明。正常情况下，S-100B蛋白不能通过血-脑屏障进入血液，但在一些病理情况下可检测到血清S-100B升高。目前，关于S-100B蛋白通过血-脑屏障的确切机制仍不清楚。研究表明：S-100B可作为恶性黑色素瘤的辅助诊断和疗效评价指标，以及一些神经系统疾病 （如Alzheimer病、Down综合征、肌萎缩性硬化症） 的检测指标。近年来，S-100B被广泛应用于评价脑外伤、脑出血、缺血性脑血管病、麻醉、休克等引起的脑损伤[2-3]。

　　2　SAH后S-100B蛋白在脑脊液和血液中的变化及影响因素        　　Bakay等[4]认为，理想的脑损伤标记物应对脑组织具有高度特异性，对脑损伤高度敏感，损伤后在血清中迅速出现，且随病程变化而变化，并与年龄、性别无关，以确保其能准确地预测神经系统损伤程度。一般认为，S-100B蛋白对中枢神经系统的胶质细胞具有高度特异性，虽然亦可出现于黑色素细胞、脂肪细胞及软骨细胞等，但与胶质细胞相比，S-100B蛋白在其他组织中含量很低。动脉瘤性SAH损伤部位限于脑组织，对于排除合并其他神经系统疾病者来说，S-100B蛋白升高直接来源于SAH后脑损伤，包括血红蛋白中铁离子刺激引起的反应性胶质细胞S-100B蛋白分泌、释放增多，及各种因素引起胶质细胞破坏后S-100B蛋白从细胞中溢出。脑脊液S-100B在SAH后迅速升高，在出血当天即形成高峰，然后迅速下降，于第4天再次出现高峰，但峰值远低于出血当天；而血清S-100B第1个高峰较脑脊液高峰延迟2 d出现，在第4、5天时也有不明显的升高[5]。虽然正常生理情况下S-100B蛋白不能通过血-脑屏障，但SAH后，S-100B蛋白既可直接经受损的血-脑屏障，又可经蛛网膜下腔的蛛网膜颗粒或脑室内的脉络丛进入循环系统。多种因素可能影响血液或脑脊液中S-100B的水平，如脑组织损伤的严重程度和范围，损伤脑组织与蛛网膜下腔的距离，局部脑组织或脑脊液中蛋白水解酶的降解作用等[6]。Weiss等[7]发现，SAH早期 （48 h内） 血清S-100B含量与动脉瘤的部位无关，但S-100B持续升高与动脉瘤的部位有关，如大脑中动脉瘤破裂引起的S-100B蛋白最高，其次是前循环动脉瘤，而颈内动脉和后循环动脉瘤最低。此外，按照世界神经外科联盟 （WFNS） 分级和CT-Fisher分级进行分组评价，结果表明：采用动脉瘤夹闭手术者血清S-100B水平较动脉瘤栓塞者升高时间更长。在创伤性脑损伤存活病例中，S-100B峰值与年龄明确相关，然而在SAH病例中未发现这种相关性[8]，Vos等[6]的研究也证实：SAH后S-100B水平不受性别、年龄的影响。

　　3  SAH后测定血清S-100B蛋白的临床意义

　　3.1S-100B与脑损伤及预后的关系  

　　检测S-100B的标本主要是血液、脑脊液穿刺液和脑脊液引流液。一般认为，虽然SAH后外周血S-100B升高的峰值较脑脊液有所延迟，但变化趋势与脑脊液是相似的；且血液标本易于获取，无中枢系统感染的危险；此外，使用脑脊液引流液测定S-100B结果可能受脑脊液引流量的影响[9-10]。因此，血液S-100B检测优于脑脊液检测。现已进行的研究证实：SAH后，S100B的升高与WFNS、Glasgow昏迷评分 （GCS）、CT-Fisher分级及诱发电位评分 （evoked potentials grade） 等多项检测指标相关[6-8，11]，且血清S-100B变化是判断SAH预后的独立预测因子[6-7]。Schick等[8]认为：SAH后下列三种情况，S-100B值超过0.5 μg/L均预示不良预后：发病时升高、长时间持续升高、迟发性升高。S-100B中位数值在预测预后方面优于其峰值，而迟发性升高超过2.5 μg/L时病死率达100%。他们推测，S-100B平缓升高预示结构性的破坏；进行性升高或持续高水平则提示病理变化的进行性加重导致继发性脑损伤或早期受损细胞发生凋亡或坏死；而迟发性升高主要继发于细胞水平的破坏。Weiss等[7]发现：早期 （48 h内） 和8 d内血清S-100B平均水平＞0.4 μg/L提示预后不良，而SAH后8 d内的血清S-100B平均值是判断6个月后GCS的独立预测因子。因为S-100B半衰期仅为2 h，原发性损伤造成的S-100B急性升高可在12～24 h内恢复，两者间具有“事件-相关”特征 （“event-related” manner）[12]。因此，选择适当的时间间隔进行检测是关键，多数学者推荐24 h检测1次，也有学者推荐12 h检测1次。由于SAH后除存在早期脑损伤以外，迟发性脑血管痉挛及血液分解产物的毒性作用等因素引起的脑损伤可能持续存在，因此，早期动态检测血清S-100B的含量，观察S-100B时相变化指标 （如平均值、中位数值、持续升高时间和迟发性升高等），对于评价SAH后脑损伤及判断预后更有意义。

　　3.2 S-100B与脑血管痉挛  

　　目前，对于能否通过血清S-100B的变化预测SAH后脑血管痉挛的观点并不一致。Weiss等[7]通过观察74例病人8 d内的血清S-100B变化，认为S-100B与脑血管痉挛的关系不明确，但是在SAH后早期 （48 h内） 血清S-100B低于0.4 μg/L的病例中，出现明显升高则提示脑血管痉挛的发生；作者同时指出，早期S-100B急剧升高可能在某种程度上掩盖了迟发性缺血性损伤造成的S-100B第2次升高，且S-100B的半衰期短，即使是每24 h检测1次，也可能错过S-100B的短暂升高[13]。与上述结论不同，Oertel等[11]的研究显示：SAH后3 d内检测S-100B的变化对预测脑血管痉挛的发生和预后很有价值，SAH后未出现脑血管痉挛者 （25例） 最初3 d内的S-100B水平明显高于出现症状性脑血管痉挛者 （26例）；SAH后3 d内S-100B平均值正常、中度升高、显著升高的病例中发生脑血管痉挛的比例分别是75%、62%和8%。他们用局部血流量与代谢的关系来解释这种现象，认为血中高浓度S-100B的出现提示胶质细胞损伤，而胶质细胞为神经元提供能量，一旦胶质细胞受损，神经元的能量供应和代谢将降低，导致局部脑血流量下降，脑血流速度减慢[14]，发生脑血管痉挛的可能性下降[15]。因此，SAH后最初3 d内S-100B显著升高者发生脑血管痉挛的可能性不大，而发生脑血管痉挛者出现高浓度的S-100B提示缺血性损害引起了新的脑损伤[16]。需要指出的是，该解释只是一种推测，目前尚无实验依据。

　　4 小结与展望        　　S-100B蛋白是检测SAH后脑损伤敏感的特异性指标，其血清浓度的升高能帮助评价脑损伤的严重程度，可作为SAH预后的重要预测因子。但由于各研究样本偏小，且各实验室检测S-100B蛋白的方法及敏感度不同，因此，各研究结果之间缺乏可比性，使S-100B指标的量化缺乏统一标准。此外，S-100B在预测脑血管痉挛方面的意义尚有争论，需要更精确的检测手段、更完善的实验设计加以阐明。

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