脑静脉（窦）血栓形成的病因、诊断和治疗进展

作者：余新光,王鹏

作者单位：（中国人民解放军总医院神经外科，北京100853）

     【关键词】  窦血栓形成，颅内；诊断；治疗

    1发病机制

    颅内静脉（窦）具有以下特点：①脑静脉及静脉窦均无静脉瓣，静脉血流方向可逆流。②颅内外静脉有丰富的吻合，颅外感染可直接进入颅内，引起颅内静脉窦及静脉的炎性感染。③当静脉窦部分血栓形成，或不完全梗阻时，可不出现任何临床症状；当完全梗阻或静脉窦与静脉吻合处形成血栓时，脑血液循环将发生严重障碍，导致脑脊液吸收障碍、脑淤血、脑水肿。

    CVST可导致颅内静脉高压，血流速度减慢，从而使脑组织缺氧。轻者出现不同程度的脑水肿，重者可进展为大范围的出血和常见的双侧脑梗死。CVST引起的脑水肿分为两种：一种是缺血、缺氧导致细胞膜表面能量依赖的转运系统受损，引起细胞内水肿，即细胞毒性水肿；另一种是血脑屏障破坏及血浆渗出而进入细胞间隙引起水肿，即血管源性水肿。

    CVST引起的临床表现可以由以下两个机制解释：①高颅压症状：当颅内主要的静脉窦发生栓塞时，静脉压力随之升高，进而阻碍蛛网膜颗粒回吸收脑脊液，引起颅内压升高。约有1/5CVST病人仅有高颅压症状，而无皮质静脉栓塞。②局灶性神经功能损害：颅内静脉栓塞时，病理检查可以发现局部静脉扩大肿胀，神经元水肿、缺血改变，点状出血（可以融合成大的血肿）。

    2病因和危险因素

    Virchow曾总结血栓形成的三个必要条件：①血管内皮损伤；②血流缓慢；③血液成分改变。CVST可由许多原因造成，但大多数情况下与血管系统的生理性状改变、凝血系统的化学性状改变或血流动力学改变有关。通常需进行详尽的检查才能确定CVST的潜在病因，部分病例发病原因不明确，有研究估计，大约40%的CVST为自发性。概括起来，血栓可以分为感染性和非感染性两类：

    2.1感染性血栓各种感染可能通过改变凝血的级联反应引起高凝状态，从而导致CVST。过去认为感染是导致CVST的主要原因，由于目前广泛使用抗生素，感染源性比例已经显著下降；但也有作者报道相当一部分稍年长儿童的CVST仍由感染所致，其构成比远较成人为多。金黄色葡萄球菌是最常见的病原菌。而在慢性病例，革兰阴性杆菌和霉菌（如曲霉菌）也比较常见。不同的CVST感染来源不同：

    2.1.1海绵窦血栓：来源于鼻、唇、面部、口腔、眼睑等处的疖肿、蜂窝组织炎等化脓性病变，如鼻窦炎、中耳炎、乳突炎、蝶窦炎后部筛窦炎，颈深部感染、扁桃体周围脓肿、上颌骨髓炎等。

    2.1.2乙状窦血栓：中耳炎、乳突炎等使通向乙状窦的静脉发生血栓，小静脉内的血栓逐渐扩展到乙状窦；开始为附壁血栓，以后发展为窦血栓。

    2.1.3上矢状窦血栓：来源于额部、鼻腔感染，半球背外侧部及内侧面的脑膜炎、脑脓肿，邻近头皮的感染及颅骨骨髓炎等。

    2.1.4脑静脉血栓：多继发于静脉窦血栓，少数可发生于产褥期和消耗性疾病。

    2.2非感染性血栓

    2.2.1血流动力学及血管因素：①上矢状窦及大脑深、浅静脉直接损伤。如穿通伤、颅骨凹陷性骨折、产伤或肿瘤（脑膜瘤、头皮恶性肿瘤等）累及静脉（窦）。②创伤、肿瘤导致的间接血管损伤。如压迫造成局部血管内皮损害和血流动力学改变。③近年来认为，硬膜动静脉瘘所致血流动力学改变也可能是导致CVST的原因之一。

    2.2.2凝血机制异常：许多疾病可造成血液高凝状态，相关因素包括C蛋白、S蛋白、抗凝血酶Ⅲ和纤溶酶原等。上述因素的失调或功能变化可导致高凝状态，从而造成CVST。C蛋白是一种维生素K依赖性活化凝血调节蛋白，活化的C蛋白具有潜在的抗凝血特性，当其与维生素K依赖性辅助因子、S蛋白结合于磷脂表面时，其活性增高10000倍。缺乏C、S蛋白可致高凝，这种情况可以继发于感染或蛋白缺乏（如肾病综合征）；而C蛋白活化拮抗剂亦可造成高凝状态，从而导致CVST。凝血因子Ⅴ（FactorⅤLeiden）和凝血酶原（凝血因子Ⅱ）发生基因突变被认为是发生CVST的危险因素。系统性红斑狼疮病人体内存在狼疮抗凝物（一种自身抗体），其在体内循环时可以直接附着于膜磷脂，引起高凝状态；已有报告狼疮抗凝物与CVST相关。此外，抗心磷脂抗体也是CVST的形成因素之一。下列疾病可以导致凝血机制异常，从而可以合并CVST：白塞病、炎症性肠病（如溃疡性结肠炎）、Wegener肉芽肿病以及Cogan综合征、糖尿病等。

2.2.3血液系统疾病：在缺铁性贫血恢复期，以及溶血性贫血、再生障碍性贫血和发作性夜间血红蛋白尿病人，由于体内促红细胞生成素水平高，具黏附性的网织红细胞增加，存在发生CVST的危险。曾有使用重组促红细胞生成素发生CVST的报道。

    2.2.4口服避孕药：CVST常见于年轻女性，口服避孕药可能是其患病的重要因素。Ameri和Bousser报告8%的CVST由口服避孕药所致。本身存在凝血酶原基因突变的女性如同时口服避孕药，发生CVST的危险性会增加。有文献报告，绝经后使用雌、孕激素替代治疗也是危险因素之一。此外，服用他莫昔芬（一种抗雌激素药物，用于治疗乳腺癌）可能也是危险因素。

    2.2.5腰椎穿刺：腰穿后颅内静脉及静脉窦血流速度减慢，且通过经颅多普勒超声检测发现这种流速的减慢是持续的，可以持续到腰穿6h以后，这可能是腰穿后发生CVST可能的机制之一。也有作者认为腰穿后低颅压导致脑组织向下移位，牵拉静脉窦及皮质静脉，导致栓塞形成。

    3发病率

    CVST为罕见疾病，其真实发病率不明。发病率多由尸检估计，但通常会有偏倚，因为尸检者大多为病情危重和预后差的病例。尸检报告中，最低的发生率为0.03%，最高为9%。Scotti等对240例儿童行脑血管造影，发现儿童病人CVST的患病率约4%。

    CVST可发生于任何年龄、性别，但多见于年轻的成人和儿童；女性病人中多见于20～40岁者（有报道其发病率高达75%），可能由于这个年龄段女性较多地服用避孕药或正经历产褥期。

    4临床表现

    本病的临床表现不特异甚至很隐匿，但归纳起来有两大症候群，即高颅压症状（栓塞发生于主要的静脉窦）和局灶性神经功能损害症状（栓塞发生于局部脑静脉）。也有作者将临床表现分为五类：局灶症状（局灶性功能损害或癫），单纯高颅压综合征（头痛、视乳头水肿、展神经麻痹），意识障碍或模糊（亚急性脑病）、海绵窦综合征（疼痛性眼肌麻痹伴眼睑水肿和突眼）、单纯头痛而无其他症状和体征。头痛是最常见的早期症状，可见于大约80%的病例。值得注意的是本病需与腰穿后低颅压性头痛相鉴别；一般认为：腰穿后低颅压会随着体位改变（平躺）而减轻，并在数天后消失；如果头痛没有随体位改变和时间减轻，反而加重，则可能是腰穿后CVST所致头痛。此外，还有恶心、呕吐、视力改变等，50%的病人发生视乳头水肿，25%的病人可出现意识错乱、易激惹和其他意识状态改变。50%～75%的病例常因静脉高压、脑梗死或脑出血而出现局灶性神经功能损害，如失语、偏盲和偏身感觉障碍等。癫也是常见的症状，约33%的病例有局灶性癫或大发作。一些病人可表现为脑积水、非外伤性昏迷、假脑瘤综合征（良性颅内压增高）等。在初学走路的孩子，最常见的表现是癫和以轻偏瘫为主的局灶性功能损害；而年长一些的儿童主要表现为头痛、意识状态改变，癫并不常见。儿童病人约1/2以上表现为多发CVST，且40%左右伴脑实质梗死。

    本病的发病方式各异，急性发病者与急性缺血性脑血管病十分相似，但多数病人仍为亚急性起病。70%的病人病程为数天至数周，症状波动或呈进展性变化。

    根据栓塞的部位和范围不同，临床表现各异。当血栓局限于上矢状窦和横窦时，大多只表现为单纯高颅压。若血栓延伸至皮质静脉，可发生局灶性神经功能损害和癫双侧神经功能损害是上矢状窦血栓的典型症状。横窦血栓常合并耳痛、耳漏、颈部压痛以及潜在感染性疾病（如乳突炎、中耳炎）所致淋巴结病。海绵窦血栓的常见症状包括眼睑水肿、结膜水肿、眶后疼痛和突眼，也可出现动眼、滑车、展神经及眼神经、上颌神经麻痹。当血栓累及深静脉系统时，重者表现为无动性缄默、昏迷和去大脑状态；轻者可有记忆障碍或轻度意识错乱，或锥体外系症状。单纯皮质静脉血栓而无静脉窦血栓者表现为脑卒中症状。大脑静脉血栓极为罕见，但常为致死性。

5诊断

    CVST临床表现不特异，诊断较为困难，主要依赖影像学检查。首次确诊CVST根据直接上矢状窦注射造影检查，目前的检查方法包括CT、MRI和全脑血管造影等。

    对怀疑CVST或出现急性意识障碍加重的病人，CT通常是初始的诊断性检查。20%的病人CT平扫可见静脉高密度和索带征。索带征和高密度三角征分别对应于高密度的皮质静脉和静脉窦，可见于血栓形成后的1～2周。有时δ征即高密度三角征，可看成是血栓占据上矢状窦的表现。CT增强扫描上可见空δ征，包括中央不增强的血栓（血栓中央密度低）和周围硬膜薄片增强，可见于10%～30%的上矢状窦血栓。CT的假阳性率较高，约4%～25%，可见于下列人群：新生儿、脱水病人、血红蛋白增高者。CT也可显示CVST引起的静脉引流障碍所致出血性梗死，其通常为双侧性。当出现广泛性出血性梗死且不能用动脉栓塞解释时，要考虑CVST的可能。主要静脉窦栓塞时，脑脊液循环受阻发生在转运通路的终末阶段，蛛网膜下腔和脑表面以及脑室之间没有压力梯度，因此可以不出现脑积水而无脑室系统扩大。

    目前，MRA、MRV是CVST最敏感的检查手段，可分别显示颅内血管动、静脉期；其具有以下优势：可直接发现血栓和颅内病变，如水肿、出血性梗死。深部静脉或直窦可引起深部灰质结构的静脉性梗死，而矢状窦、横窦及乙状窦可引起皮质及皮质下的静脉性梗死。在一些特殊情况下结果往往不够准确，如急性期栓子呈T1等信号、T2高信号，不易与流动的血液鉴别；先天性静脉窦缺如或发育不良时会导致假阳性；类似流动血液MRI信号的高铁血红蛋白和MRI的流动伪影均可导致假阴性；海绵窦和皮质静脉在MRA、MRV显影很不清楚，造成这些部位CVST的诊断困难。亚急性期栓子呈T1低信号而易于诊断，有时甚至不需要MRV检查。弥散或灌注成像有助于发现静脉栓塞导致的静脉充血，并可用于鉴别血管源性和细胞毒性水肿，但无助于鉴别动静脉梗死。静脉性梗死可降低颅内局部血流速度从而引起组织损害，发病初期在MRI弥散加权成像（DWI)上表现为早期缺血性病变及细胞毒性水肿。但随后的影像学检查往往不特异，这也是造成诊断困难的原因之一。

    脑血管造影曾经是CVST的标准诊断方法，但目前仅用于MRI不能确诊或需行神经放射治疗时。CVST造影的典型表现：造影静脉期静脉窦不显影或仅部分显影。在皮质静脉血栓，栓塞静脉出现突然中断，中断处上游静脉周围可见扩张迂曲的“螺旋状血管”；这种情况有时要与先天性静脉窦发育不全或缺如鉴别。目前，高分辨CT静脉造影术可以部分代替脑血管造影。

    Canhao等研究了传统经颅超声多普勒在本病中的诊断价值，结果表明：使用经颅超声多普勒检测到大脑中深静脉及Rosenthal基底静脉的流速增加，常提示上矢状窦血栓。

    6治疗

    CVST的治疗包括病因治疗和针对继发症状的治疗。一旦找到潜在病因，需要及时处理。如明确感染，要使用广谱抗生素和（或）引流脓液。对CVST病人，在治疗开始就应注意维持呼吸和循环的稳定。对于颅内压增高的治疗包括甘露醇脱水、临时短期过度换气、脑室穿刺或腰穿引流脑脊液、冬眠疗法、开颅行内外减压手术等。为防止出现继发性缺血性损害，脑灌注压应维持在适当水平。癫病人应该使用抗癫药物治疗。即使是病情严重的病人，积极的处理也可以明显改善预后。

    6.1抗血栓治疗肝素可以阻止血栓形成并预防肺栓塞，早在1942年，Stansfield就报告使用肝素治疗CVST，从此，许多学者开始采用肝素治疗CVST，但有关肝素治疗的前瞻性随机对照研究较少。1991年，Einhaupl等报告对20例CVST病人采用双盲、随机研究，比较安慰剂与肝素的疗效，结果表明：使用肝素组3d、8d、3个月的预后优于安慰剂组。

尽管存在脑出血的风险，但Ameri和Bousser进行的一项大规模回顾性研究结果仍表明：全身肝素化治疗是有益的。该研究包括82例病人，无一例死亡或病情恶化。有报道即使病人治疗前已经存在出血性梗死，行抗凝（肝素）治疗后也没有出现血肿扩大或形成新的血肿。总之，目前治疗仍趋于使用肝素，维持活化部分凝血活酶时间（APTT）于正常值的2～2.5倍。当病人病情平稳后，开始使用华法林治疗，使国际标准化比值（INI）在半年内控制在2～3。但目前文献中关于肝素、华法林治疗CVST的剂量、间隔等治疗指南很少，治疗仍以经验为主。需要注意的是，肝素诱导的血小板减少症也是形成血栓的原因，这种获得性高凝状态来自体内肝素依赖的血小板活化IgG抗体，该副作用的发生率大约在1.7%～2.9%之间，此时如继续使用肝素将加重脑缺血并形成颅外血栓，因此应改用其他抗凝药物治疗。Levine等研究发现：对海绵窦血栓病人早期（首次发病7d内）使用抗凝加抗感染治疗较单纯抗感染治疗能显著提高治愈率，而稍晚期联合使用抗凝治疗则较单纯抗感染治疗无显著性差异。对于儿童病人，一般是先使用标准或低分子肝素治疗7～10d，然后继续口服抗凝药物3～6个月。

    6.2全身化溶栓剂治疗该治疗已经在一些小规模实验研究中使用，但缺乏对照研究。溶栓药物包括链激酶、尿激酶、组织纤溶酶原激活物（tPA）。全身使用溶栓药物的主要危险是胃肠道和颅内出血。溶栓治疗的禁忌证包括产后早期、出血体质、近期有大手术史、创伤史、有活动性胃肠道出血或炎症性肠病等。神经介入局部溶栓可减少全身溶栓带来的主要并发症。

    6.3神经介入治疗Scott等首次报告了1例局部使用纤溶蛋白药物治疗CVST。近年来，血管内技术的进步使得经静脉选择性局部使用溶栓剂（tPA和尿激酶）和采用导管机械性吸引血栓成为可能；具体方法：将导管尖置于局部静脉窦血栓处，脉冲注射溶栓剂，剂量参照治疗动脉卒中，tPA起始剂量0.3mg/kg，总剂量参考栓子的大小和栓塞范围。由于缺乏有说服力的临床研究，因此操作主要依赖术者的经验。局部使用溶栓剂有许多优点：最小化全身反应，提高血栓局部溶栓剂浓度等。并发症包括股动脉壁损伤或破裂引起出血、血管夹层、股动脉假性动脉瘤、血肿、血栓扩大、缺血性卒中恶化等，而发生颅内血肿的危险性相对较低。此外，可行血管机械血栓切除术，采用特殊的具有吸引功能的导管将栓子取出，或用微导丝协助将栓子分割成小块后取出，当然需要联合使用溶栓剂。

    尽管目前对CVST局部溶栓治疗的有效性尚无定论，尤其是其与全身性抗凝治疗相比，疗效未明。但就目前看来，血管内溶栓治疗总体上是安全、有效的，病人的临床预后优于其他治疗方法。目前，在美国尿激酶已被淘汰，仅可使用tPA，而关于该药对CVST的治疗指南仍为空白。

    6.4手术治疗手术摘除血栓并局部使用溶栓剂风险较大，且效果并非令人十分满意。手术需要暴露整个上矢状窦，术中病人头部要略高于心脏以防止气体进入血液循环，局部可以用导丝、小镊子辅以溶栓剂摘除栓子，要仔细操作以防止脱落栓子进入静脉循环。对于颅压显著升高、大范围脑出血及脑梗死病人，可能需行腰穿或脑室引流脑脊液、脑室－腹腔分流甚至开颅行内外减压术治疗。

    7预后

    正如本病的临床表现一样，其预后差异也很大，有的病人很快恶化死亡，有的则迅速恢复。早期报道病死率高达30%～80%，随着溶栓治疗和抗血栓治疗的开展，病死率明显下降；近来报道的病死率在6%～15%，而各种并发症的发生率为15%～25%，完全康复者大约占35%～86%。与预后不良的相关因素有昏迷、高龄或年幼（婴幼儿或老人的病死率高）、深部静脉窦血栓、病情发展迅速、超过10d才确诊、严重颅内高压、存在感染（脓毒症或败血症）或恶性病变，以及脑实质损害（血肿和梗死）的部位和范围等。单纯深部CVST预后较差，可能是因为早期诊断困难，加上重要结构受累且缺乏间接的代偿机制所致；其往往出现在45岁以上病人，常有意识障碍，住院期间病死率很高。仅表现为头痛和视乳头水肿，栓塞静脉（窦）很快再通或侧支循环充分的病人，预后相对较好。CVST的长期预后较好。癫较少持续存在，因此大多数病人不必长期行抗癫治疗。10%～20%的CVST病人存在复发（大多发生在第1年内，贫血和先天性肾病综合征是儿童期血栓复发的危险因素，但也有部分原因不明）或发生其他部位血栓，4%的病人1年内可出现颅外血栓，因此，少数病人需行长期抗凝治疗。