静脉麻醉药物脑保护作用的研究进展

作者：何 洹 综述 施 冲 审校    作者单位：中国人民解放军广州军区广州总医院麻醉科， 广东 广州 510010     【摘要】  近年来，麻醉过程中脑保护问题越来越受到重视，各种麻醉药物对脑组织细胞的影响均有广泛研究。本文对目前常用的静脉麻醉药物脑保护作用的研究进展及静脉麻醉药物脑保护的可能作用机制进行综述。

    【关键词】  麻醉药，静脉； 神经保护药； 药物生理作用

    静脉麻醉由于可控性好，环境污染小，苏醒快速、平稳，已越来越多地应用于神经外科手术。同时，静脉麻醉药物对脑保护的影响也越来越受到重视，巴比妥类药物通过收缩脑血管、降低颅内压及脑氧代谢率起到脑保护作用已得到公认。近年对其他静脉麻醉药的脑保护作用也有大量研究，本文就静脉麻醉药物的脑保护作用研究进展综述如下。

    1    异丙酚

    异丙酚是临床上常用的短效静脉麻醉药。动物和离体实验均表明：异丙酚能够有效地减轻脑损伤的程度，因而具有脑保护作用。异丙酚已广泛应用于神经外科手术的麻醉和一些脑部疾病的镇静，也有人将异丙酚与低温一起用于脑复苏的治疗。早期研究认为：异丙酚的脑保护作用可能与降低脑氧代谢率及颅内压 （intracranial pressure，ICP） 有关。近年研究表明：异丙酚的脑保护机制可能与其化学结构特性有关。异丙酚的作用：①具有抗脂质过氧化作用。在缺血-再灌注损伤的病理生理机制中，脂质过氧化被认为起了一定作用，可损害生物膜，促进蛋白质变性和诱导炎性介质释放。异丙酚在很多实验中被证明具有抗脂质过氧化的作用。Ozturk 等[1]研究了异丙酚对丙二醛超氧化物歧化酶的影响，并在动物身上证明了异丙酚具有抗脂质过氧化的特性，而Boisset等[2]发现异丙酚不仅本身有抗脂质过氧化特性，其代谢产物也具有较强的清除自由基能力。②弱化谷氨酸的作用。谷氨酸是脑内主要的兴奋性神经递质，在脑缺血、缺氧后大量释放，使钙离子内流增加，钙超载导致一系列细胞损伤，而异丙酚通过γ-氨基丁酸A型受体 （GABAA），间接地阻断谷氨酸的传导路径，从而起到脑保护作用。Ito等[3]研究发现：异丙酚可明显减少沙土鼠前脑缺血后嗜酸性细胞的计数，而这一作用可被荷包牡丹碱 （特异性GABAA受体拮抗剂） 降低或被蝇覃醇 （GABAA受体兴奋剂） 增强。Velly等[4]采用神经元-胶质细胞去氧葡萄糖损伤模型 （oxygen-glucose deprivation，OGD） 研究发现：0.05~10 mmol/L异丙酚可减轻90 min OGD损伤所致的细胞活性 （MTT法） 降低和乳酸脱氢酶的增高，能够减少细胞外谷氨酸的堆积，并可逆转OGD损伤；但并不是任何剂量的异丙酚均可减少细胞外谷氨酸的堆积，从而推测异丙酚的脑保护作用可能与其浓度相关。③抑制钙超载。异丙酚能降低神经元内钙离子水平。Grasshoff等[5]用钙离子荧光探针研究了异丙酚对大鼠皮质神经细胞内钙离子水平的影响，发现浓度大于10 mmol/L的异丙酚能明显降低细胞内钙离子水平，100 mmol/L异丙酚可使钙离子水平降低50%。④其他。异丙酚还能抑制脑缺血再灌注后神经元凋亡，从而阻止延迟性神经元死亡。

    2    依托咪酯

    依托咪酯麻醉效能强，起效快，诱导平稳，对呼吸和心血管系统无明显抑制，对血压、脉搏影响轻微，插管后应激反应较少。但依托咪酯对脑缺氧的保护效果目前尚有争议，有人认为它可减少脑耗氧量，降低脑血流量，临床上仍用于神经外科手术的麻醉。另外，依托咪酯具有抗惊厥样作用，临床上也用于治疗难治性癫■持续状态；但其同时又存在肌震颤或不自主肌肉运动的不良反应，可引起脑代谢率增高，对已经存在脑缺血、缺氧的病人可能不利。以往认为：依托咪酯可减少海马区谷氨酸的释放及纹状体多巴胺的释放，且这种作用有脑区特异性，表现为对前脑的抑制大于后脑。现已证实：依托咪酯较氟烷能显著减少神经损伤。但也有研究认为：依托咪酯对于局部脑缺血不但无脑保护作用，反而有促进脑损害的作用[6]。

    3    氯胺酮

    一直以来，氯胺酮都被认为可以增快心率，升高血压，抑制Ca2+和收缩蛋白的结合，以及抑制储存于细胞内的Ca2+释放，从而使脑血管扩张，增加脑血流，升高ICP，因此限制了其在脑外科的应用。然而，近年的研究发现：氯胺酮对脑血液动力学的影响有相互矛盾的结果，氯胺酮麻醉在保留自主呼吸的情况下可升高ICP，而在控制呼吸的情况下则降低ICP。目前看来，氯胺酮既可兴奋心血管系统，防止低血压，维持脑灌注压，又能提供良好的镇静、镇痛作用，且对脑损伤病人不改变脑血液动力学。Bourgoin等[7]通过对脑损伤病人进行氯胺酮靶控输注 （TCI） 镇静研究，发现即使将氯胺酮的血浆浓度增加1倍，病人的ICP、灌注压及大脑中动脉血流速度也无明显改变。而Albanese等[8]对脑损伤病人复合应用异丙酚与氯胺酮，发现可以显著降低ICP，而对脑灌注压、颈静脉球氧饱和度 （SjvO2）、大脑中动脉血流速度无明显影响，但对脑电活动具有显著抑制作用，因此认为：氯胺酮有一定的脑保护作用。其机制如下：①抑制神经细胞凋亡。氯胺酮可显著抑制脑缺血再灌注后凋亡调节蛋白Bax的升高，同时不增加抑制凋亡蛋白Bcl2的浓度[9]，而细胞色素C作为凋亡始动因子，其数量在应用氯胺酮后也可明显降低[10]。通过研究缺血、缺氧的大鼠模型还发现：在缺血前20 min用氯胺酮预处理，除了可以抑制大鼠海马线粒体细胞色素C大量释放外，还可增强抑制凋亡蛋白Bcl2的表达[11]。②抑制兴奋性氨基酸的作用。兴奋性氨基酸在脑缺氧、缺血时对神经元的兴奋性毒性作用是造成脑损伤的主要机制之一，氯胺酮可直接减少脑内兴奋性氨基酸递质的释放，其机制目前还不太清楚。另外，氯胺酮属于非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸 （NMDA） 受体拮抗剂，与NMDA受体通道复合物的苯环己哌啶调节位点结合，通过变构调节来干扰兴奋性氨基酸 （EAA） 与NMDA受体的正常结合，减轻NMDA受体过度激活所致的氧自由基损伤作用。氯胺酮还可通过阻断已开放通道及降低通道开放频率而阻滞NMDA受体。Shibuta等[12]发现：临床剂量的氯胺酮有明显的脑保护作用，可以提高暴露在30 mmol/L NMDA培养液中的大鼠皮质神经元细胞的存活率。③抑制钙超载。细胞内的钙超载是缺氧及再灌注时诱导细胞凋亡和细胞死亡的最后共同通路，氯胺酮可与NMDA受体通道复合物的苯环己哌啶调节位点结合，阻滞受体耦联的离子通道，从而减少NMDA受体介导的Ca2+内流。另外，氯胺酮可抑制缺血后ATP的快速耗竭，维持线粒体膜的稳定，减少自由基生成，显著降低Ca2+的增加。④减少炎性因子的释放。神经细胞缺血、缺氧时，大量炎性因子释放，如白细胞介素1β （IL-1β） 和肿瘤坏死因子α （TNF-α）等，从而加重神经细胞损伤。许多研究表明：氯胺酮可直接抑制促炎细胞因子的产生，抑制内毒素诱导的TNF-α、IL-1β的升高，抑制巨噬细胞的吞噬作用，减少炎性细胞因子的生成[13]。⑤其他。近年研究表明：许多蛋白激酶的磷酸化激活参与了缺血、缺氧引起急性脑损伤的病理过程，氯胺酮可以抑制由海马脑片缺糖缺氧损伤导致的P38蛋白磷酸化激活[14]，通过干预缺糖缺氧损伤导致P38蛋白磷酸化激活的信号通路而对神经系统起保护作用。此外，氯胺酮还可能通过抑制一氧化氮生成、清除氧自由基、激活钙-钾通道 （Ca2+-K+通道） 和稳定神经细胞膜的通透性等途径对缺血再灌注脑损伤产生保护作用。

    4    咪唑安定

    咪唑安定的脑保护作用是通过特异地作用于苯二氮类受体，增强γ-氨基丁酸与其受体的结合，使神经元上Cl－通道开放，促使Cl－进入细胞内导致神经细胞膜的超极化而产生的，如加强γ-氨基丁酸的抑制效应，防止兴奋性神经元发放过度，起到抗焦虑作用。此外，咪唑安定通过芳香环与自由基反应可形成稳定的基团，如苯氧基，从而使氧自由基清除，减少Ca2+内流，具有抗脂质过氧化、清除自由基等作用。但也有文献报道：在剂量-效应模式下，咪唑安定虽然抑制脑代谢，但不产生EEG等电位，而由于其不能最大程度地抑制EEG活动，因此，不能作为脑保护药物[15]。

    5    利多卡因

    利多卡因不仅是常用的酰胺类局麻药，也可用于静脉麻醉。实验研究表明：利多卡因具改善脑血流、抗自由基、抑制EAA神经递质释放及膜稳定作用，从而起到脑保护的作用。朱新业等[16]通过研究认为：利多卡因可能通过调节细胞间黏附分子1 （ICAM-1） 的表达，减少局灶性脑缺血再灌注大鼠的脑梗死体积，改善神经行为学症状，对脑缺血再灌注起到神经保护作用。韩树海等[17]发现：利多卡因能显著促进脑缺血再灌注大鼠脑组织中热休克蛋白 （HSP70） 的表达，与未使用利多卡因组比较，不仅HSP70蛋白表达量增多、范围增加，而且还延缓其下降， 而局灶性缺血脑组织中表达HSP70蛋白的神经元在形态上保持完整并且具有活力，未表达HSP70蛋白的神经元则坏死[18]。此外，脑缺血后HSP70表达还与神经细胞凋亡有联系[19]，HSP70合成增加能阻止细胞启动自杀程序，减少细胞凋亡，这表明利多卡因能减轻脑缺血后神经细胞损伤。

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