烟雾病发病机制研究进展
发表时间：2010-03-02 浏览次数：464次
烟雾病发病机制研究进展作者：罗正祥， 张岩松 作者单位：210029南京医科大学附属脑科医院神经外科 【关键词】 烟雾病 发病机制 烟雾病(moyamoya disease，MMD)在脑血管造影中以颈内动脉虹吸段和大脑前、中动脉的狭窄或闭塞，以及脑底出现异常毛细血管网为特征，颅底异常增生的血管网似漂散在空气中的一股股烟雾，故称为烟雾病。本病由日本最先报道及命名，其它名称还有脑底异常血管网症、脑底动脉闭塞或特发性脑底动脉环闭塞症、脑底毛细血管扩张症以及多发性进行性颅内动脉环闭塞等。该病目前认为是多病因引起的脑血管病综合征，临床上以血管闭塞引起的脑缺血或颅底异常血管网破裂引起的出血为特征，是儿童和青年急性偏瘫和其他局灶性神经系统症候的主要原因。该病的发病率大约1/10万/年。1 遗传学与烟雾病 1995年Kikuchi［1］等报道了一家三兄弟同患MMD，2000年Yamauchi［2］等报道了34个家系的56例MMD病人，其基因定位于17q25，同年Inoue［3］等报道了19个家系16例MMD病人，基因定位于6号染色体D6S441。2002年Linfante［4］等报道了首例高家索人的单卵双胎MMD病例。这些家族性病例的报道均提示遗传因素在MMD的发病中占有重要地位。该病具有一定的家族性倾向，据日本和其他国家报道该病的家族性发病率占7%～12%，它在日本高发而白种人罕见，夏威夷的日裔发病率也明显高于当地其他人种［6］。烟雾病以儿童最为多见，50%的病人10岁前发病，有的仅6月大，并可同时伴有囊性动脉瘤或动静脉畸形等先天性异常疾病。脑底异常血管网多为双侧对称性，与胎龄6周时的胎儿脑血管相似；颈内动脉呈均匀性狭窄，这种狭窄也符合先天性发育不全。Ikeda［6］等在对16个日本家系的77名患者的全基因组与疾病关系进行非参数分析时发现，位点3p24.226与家族性MMD存在相关性。考虑到MMD的血管改变，有些研究针对与细胞增殖有关的DNA合成或可引起类似病理改变的其他疾病的相关基因进行了研究，Yamauchi等发现与MMD有关的位点17q25［2］。Sakurai［7］的研究通过对12个日本家系中MMD患者基因的428个微卫星标记进行筛查，提示另一个敏感位点8q23。对MMD患病家族进行的系谱分析，基因组筛查及连锁分析的结果和具有家族聚集性和某些孪生兄弟或姐妹同时发病的特点，以及某些家族同时具有出血型及缺血型的病例基因和遗传因素，均提示烟雾病是一种存在遗传异质性的多基因病。2 各种细胞因子与烟雾病 2.1 VEGF在烟雾病中的作用 血管内皮细胞生长因子(VEGF)又称血管通透因子，是近年来发现的高度特异性促血管内皮生长因子，在脑血管病的研究中发现其对血管的作用有：(1)改变细胞外基质；(2)增加血管的通透性：通过刺激内皮细胞产生基质降解蛋白酶类，破坏血管壁的完整性，增加血管通透性［8］；(3)促进内皮细胞的增殖和血管生成功能：主要是通过对血管内皮细胞的生长刺激作用和趋化作用实现。无论在生理还是在病理情况下，VEGF均能促进新生血管的形成，调节血管生成的大多数环节，还可提高葡萄糖进入内皮细胞的能力，从而补充血管生成所需的高能量。日本的研究发现烟雾病患者的血管内皮细胞和平滑肌细胞中有VEGF的染色［9］。Folkman［10］提出缺血缺氧能诱使机体产生VEGF，刺激血管内皮细胞增殖，促进血管形成和使血管通透性增加。烟雾病中由于Willis环的进行性狭窄或闭塞，脑组织必然有一定程度的缺血、缺氧，因此烟雾病发生后极有可能激发VEGF的表达和新生血管的形成。烟雾病中VEGF的高水平是在脑缺血之前发生的，因有研究表明动脉硬化性脑缺血患者血清中VEGF水平与正常对照组相比无显著性差异［11］，故VEGF在烟雾病的发生过程中起重要作用。 2.2 TGFβ1在烟雾病中的作用 转化生长因子β1 (TGFβ1)具有细胞生长与分化、细胞粘连与细胞外基质形成、免疫调节以及胚胎发育等多种生物学功能。小鼠体内实验显示TGFβ1能快速诱导血管形成［12］。尽管在体外实验中发现TGFβ1抑制内皮细胞生长，但在体内可以通过其他细胞因子诱导单核细胞、中性粒细胞和成纤维细胞聚集，释放大量新生血管因子，间接促进血管生成。在动物微血管/大血管内皮细胞分离建株完成分化的内皮细胞中，也已证明TGFβ1在血管新生中起调节作用，并且各类胶原蛋白，层黏连蛋白和其他细胞外基质的合成和降解都受TGFβ1的调控。将TGFβ1基因直接转染到正常动脉可产生大量的细胞外基质并伴有内膜及中膜过度增生，与烟雾病的病理改变相似［13］。研究用酶联免疫吸附法测量烟雾病患者与健康志愿者血清中TGFβ1的含量，发现患者血清中的含量明显高于健康者。可以推测烟雾病的发生发展与此细胞因子有重要关系。 2.3 bFGF与烟雾病的关系 碱性成纤维生长因子(bFGF)是一种可以促进血管壁细胞增生的、具有很强生物学活性的细胞生长因子。它能促使血管内皮细胞和平滑肌细胞有丝分裂并增强其分化，对内皮细胞的生长、发育、分化、移行、增殖以及新生血管的形成等均具有重要作用。学者在尸检中应用免疫组化方法发现烟雾病病人颈内动脉末端增厚、狭窄的部位bFGF染色呈强阳性［14］。在病人的颞浅动脉、脑膜中动脉血管平滑肌细胞及内皮细胞上存在bFGF及其受体，均强于对照组［15］。另有研究结果［16］ 表明烟雾病病人脑脊液中bFGF的含量明显高于缺血对照组以及非缺血对照组(P<0.01)，在烟雾病的发病中，bFGF可能既刺激血管内皮细胞和血管平滑肌细胞的增生，参与颈内动脉末端的狭窄或闭塞过程，同时又刺激血管再生，参与了颅底和皮层表面异常血管的形成。这两种不同的作用可能与bFGF浓度的不同有关。bFGF分布在神经细胞、神经胶质细胞、内皮细胞及血管平滑肌细胞中，可能某些因素或某种物质刺激上述细胞分泌或释放bFGF进入脑脊液，首先聚集在颅底的脑池中，高浓度的bFGF渗透入血管壁，刺激颈内动脉血管平滑肌细胞增生，导致动脉管腔狭窄的发生，之后随脑脊液扩散至脑皮层表面的蛛网膜下腔，此时虽然bFGF的浓度已经下降，但仍可促使硬脑膜与脑表面之间的异常血管增生，形成颅底异常血管网。 2.4 PDGF与烟雾病的关系 血小板衍化生长因子(PDGF)是由多种细胞合成和分泌的多功能蛋白，对胶质细胞和间质细胞具有促进有丝分裂和趋化的作用。在脑血管病研究中发现PDGF及其受体在微血管内皮细胞表达、调节内皮细胞增殖和迁移，有利于血管发生。烟雾病患者与正常人相比，起源于患者头皮动脉的平滑肌细胞对血清中PDGF的反应明显降低［17］，之后发现这是由于烟雾病患者平滑肌细胞中PDGF受体数目减少导致，但在患者脑脊液中检测与平滑肌细胞及血管生成有关的细胞生长因子的免疫活性，发现PDGF明显强于对照组［18］。PDGF升高很好解释血管内皮的增生以及新生血管的生成，但受体的降低似乎与烟雾病的病理改变相矛盾，可能是血管对PDGF的反应降低导致了损伤的延迟修复，从而延长了内膜中平滑肌细胞与PDGF的接触时间，导致了长时间的增殖反应，有学者在研究沃纳综合征时，曾报道成纤维细胞对PDGF的类似反应。 2.5 与烟雾病有关的其他因子 Suzuki［19］等研究发现，与对照组(10.5±1.0uM, n=18)相比，烟雾病患者脑脊液中NO代谢产物的浓度(17.6±1.2uM,n=26)显著增高，按照Suzuki和Kodama提出的烟雾病血管造影分期标准,NO浓度在颅底异常血管网充分形成阶段，侧支循环未充分建立时、(第一、二期)与烟雾病早期(第三、四期)，侧支循环减少时(第五、六期)相比有所增高，这表明NO可能通过扩张侧支循环的小血管促进颅底异常血管网的形成。前列腺素通过MMD血管平滑肌细胞受到炎症等刺激后激活环氧合酶2，后者能增加血管通透性，促进内膜增厚。3 免疫学与烟雾病之间的关系 铃木二郎［20］报道人类烟雾病主干血管及内弹力膜下IgG、IgM免疫组化染色阳性。在颈部局部注射马血清方法建立烟雾病的实验动物模型，探讨免疫复合物与烟雾病之间的关系发现颈动脉受免疫复合物损伤后，内弹力层变性、迂曲、断裂，中膜平滑肌沿弹力纤维断裂处向内腔伸入增生，致管腔狭窄或闭塞，脑组织长期缺血，小血管及毛细血管代偿性增生形成异常血管网，与烟雾病发病相似。这说明免疫复合物损伤颈动脉后带来系列连锁反应，即颈动脉狭窄或闭塞、脑内小血管代偿性增生形成异常血管网，可能是导致烟雾病形成的重要原因。Masaru［21］等人发现HLAB51，HLAB67及HLADR1在烟雾病患者中出现的频率较正常对照组显著增高，而HLACW1显著降低，应用Logistic回归分析发现HLAB51与烟雾病具有明显相关性。有研究［22］用自身免疫和炎症反应分类基因芯片分析了烟雾病患者和健康者外周血液淋巴细胞的基因表达差异，发现其中32个基因发生了差异表达，对基因库的检索后发现，其中与体液免疫相关的基因有9个，与细胞免疫相关的基因有23个。2000年1例系统性红斑狼疮合并MMD的18岁男青年的报道似支持该病与免疫因素有关［23］。4 炎症与烟雾病之间的关系 有研究［24］表明MMD与病毒或细菌感染可能相关。MMD患者体内EB病毒DNA和病毒抗体的检出率明显高于正常人。通过免疫组化染色证实，烟雾病患者颅内动脉干的内膜增生主要为平滑肌细胞，同时伴有巨噬细胞及T淋巴细胞侵润，这些细胞大多数位于内膜浅层，表明炎症反应对平滑肌细胞的增殖及新生血管的形成起诱导作用。因为巨噬细胞在缺氧状态下，可以降解局部的细胞外基质，而某些储存在基质中血管生成因子如bFGF就可以被释放出来；此外巨噬细胞可以释放IL 8，其对内皮细胞，中性粒细胞及巨噬细胞具有趋化作用，并可以诱导这些细胞增殖。Yamamoto等［25］对起源于头皮动脉的平滑肌细胞进行研究发现，IL 1刺激可导致PGE2与PGI2水平增高，与对照组相比，烟雾病患者的PGE2增高具有显著性差异，因炎症刺激所释放的过量PGE2可以降低血管紧张度，增加管壁通透性，可使血管更容易接触到各种促进内膜增生的生长因子及细胞因子。PGE2还可以抑制平滑肌细胞的移行和增殖，这又阻碍了管壁损伤后的快速修复，进一步增加了血管通透性和平滑肌细胞与各种因子的接触时间；此外，PGE2与IL 1还可以诱导VEGF的表达和接触时间。5 原发性高血压、糖尿病与烟雾病的关系 我国学者报道的MMD病例中以动脉粥样硬化者居多，曾报道过患者同时患有原发性高血压，糖尿病并发烟雾病，且血压、血糖自控不理想，高血压、糖尿病本身是动脉粥样硬化的重要致病因素，因此，高血压、糖尿病可能是烟雾病发生的原因之一。6 展 望 随着分子生物学、神经生物学等相邻学科的发展，目前有关中枢神经系统缺血性疾病的基因研究越来越多［26］，其中包括MMD。人们希望能通过基因研究和防止颈内动脉再狭窄、促进缺血脑组织的血管生成等，为外科治疗找到良好的辅助和补充手段。相关的基因研究已经取得卓越成就，例如利用HVJAVE脂质体［27］在猴脑脊液中可以达到较大量的基因转染，采用血管内皮生长因子基因治疗刺激肌肉中血管生成已经成功等，这些都为MMD的基因研究及临床治疗带来了希望。相信在21世纪脑科学的新纪元里，MMD的病因和机制学研究会取得重大突破。【参考文献】［1］ Kikuchi T, Hayakawa H, Takahashi 1, et al. 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