手术切除单发脑转移瘤的预后及相关因素分析

手术切除单发脑转移瘤的预后及相关因素分析作者：孙国臣,马晓东,许百男,余新光,陈新静,任贺成,李扬    作者单位：100853 北京，解放军总医院神经外科(孙国臣,马晓东,许百男,余新光,任贺成,李扬),放疗科(陈新静)    【摘要】  目的 回顾性分析手术切除单发脑转移瘤病人的预后及其影响因素。方法 收集解放军总医院神经外科1996~2006手术切除的102例单发脑转移病人临床资料，对预后相关因素进行统计学分析。结果 经多变量分析，对改善预后有统计学意义的变量包括：年龄小于65岁，没有颅外转移，原发病灶控制，KPS生活状态评分 ≥70，病理为非小细胞肺癌，立体定向放射外科治疗。所有病人的中位生存期是10个月。RPA(Recursive partitioning analysis classes)1级的病人预后好于2级和3级。接受立体定向放射外科治疗病人的中位生存期显著高于未接受者。结论 RPA分级在预测手术切除+辅助治疗的单发脑转移瘤的预后中具有重要意义，RPA1级预后良好，中位生存期为12月。     【关键词】  脑转移瘤，外科切除，RPA分级    Prognostic factors correlated with survival among patients with surgically resected single brain metastases  SUN Guo-chen, MA Xiao-dong, XU Bai-nan, et al.Department of Neurosurgery,PLA General Hospital, Beijing100853, China    Abstract:Objective  To retrospectively evaluate prognostic factors correlated with overall survival among patients with surgically resected single brain metastases. Methods  Clinical data of 102 patients with single brain metastases treated by surgical resection from 1996 to 2006 in PLA General Hospital was analyzed.Results  Statistically significant variables for improved survival on multivariate analysis included age <65 years, no extracranial metastases, control of primary tumor, KPS≥70, histology (non-small-cell lung carcinoma),whole-brain radiation therapy and stereotactic radiosurgery. The median survival for all patients was 10 months. Survival of patients in recursive partitioning analysis (RPA) class 1 was better than those in class 2 and class 3.Patients treated with stereotactic radiosurgery after surgery had a longer median survival than those not treated with stereotactic radiosurgery.Conclusions  This analysis supports the prognostic significance of the RPA classification in patients with a single brain metastases who undergo surgical resection and adjuvant therapy. RPA class 1 patients have a very favorable prognosis with a median survival of 12 months.    Key words:Brain metastases;surgical resection;RPA classification    转移瘤是较常见的颅内肿瘤，预后较差，大约20~50%的患者表现为单发脑转移瘤，以综合治疗为主，主要包括手术、全脑放疗、立体定向放射治疗、化疗、激素等。针对个体的最佳治疗方案颇具争议。收集我院1996~2006手术切除的102例单发脑转移患者，对预后相关因素进行多因素分析。1  资料和方法    1.1  一般资料  男63例，女39例，年龄19~78岁，平均53岁。    1.2  临床资料  收集手术切除的、术前没有接受治疗的单发脑转移瘤患者，排除只接受活检患者，切除程度以手术记录或术后MRI来评价。手术日为生存期的起点。所有患者以美国放射治疗肿瘤协作组(RTOG) 的脑转移预后分级(recursive partitioning analysis classes ,RPA) 进行分组，RPA1级为KPS≥70、年龄< 65 岁、原发肿瘤已控制且无颅外肿瘤播散的患者, KPS<70 的患者为RPA 3级,其余患者为RPA 2级。    1.3  治疗方法  102例患者均接受了手术切除，有81例（79.4%）在手术后接受了全脑放疗，中位剂量为40 Gy（5.4~55 Gy）。在接受了全脑放疗以后，3例还接受了立体定向追加剂量放疗，11例因为肿瘤进展接受了立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）补量治疗。在最初没有接受全脑放疗的患者中10例接受了立体定向放射外科补量治疗，11例（10.8%）只接受了单独外科切除。    1.4  统计分析方法  以Kaplan-Meier法来评价患者的生存情况，亚组间的生存差别以log-rank检验来评价。以Cox风险比例分析来分析患者预后的影响因素：年龄 (<65 岁 vs. ≥65 岁), KPS(<70 vs. ≥70), 颅外转移 (是 vs.否),原发肿瘤控制 (是 vs.否), RPA 分级 (class 1vs. 2 or 3),切除程度 (全 vs. 次全), 肿瘤大小 (<2 cm vs. ≥2 cm),病理(非小细胞肺癌 vs. 其他),全脑放疗 （是 vs. 否), 全脑放疗剂量(<40 Gy vs. ≥40 Gy),立体定向放射外科 (是 vs.否)，以卡方检验来评价亚组间是否存在统计学差异。所有数据以SPSS 10.0处理。2  结  果    RPA三个亚组中用来区分RPA分级的参数(年龄，KPS，颅外转移，原发肿瘤控制)差别具有统计学意义。全切组与次全切组相比，没有统计学差别。    生存分析：所有病人中位生存期为10个月。单变量分析显示有助于改善预后的因素包括：年龄〈65岁，没有颅外转移，原发肿瘤得以控制，KPS≥70，RPA１级，接受立体定向放射治疗。单因素分析显示1级比2、3级病人预后较好(表1)。表1  有统计学意义的相关因素（单因素分析）Hazard ratio95%CIP值年龄多变量分析显示有统计学意义的因素包括：年龄〈65岁，没有颅外转移，原发肿瘤控制，KPS≥70，非小细胞肺癌，接受立体定向放疗（表2）。 表2  有统计学意义的相关因素（多因素分析）Hazard ratio95%CIP值年龄（<65岁 vs ≥65岁）    RPA1级病人(12 月)的预后好于2级(9.0月,P=0.03)、3级(8.8月, P=0.21)，2、3级之间没有统计学意义。全切组与次全切组的中位生存期分别为14月和8月(P= 0.013)，差别具有统计学意义。接受立体定向放疗的56例病人中位生存期为16月，显著好于没有接受立体定向放疗的患者(9 月, P= 0.008)（表3）。表3  以RPA分级，切除程度，立体定向放射外科分层的预后例数中位生存期3  讨  论    20 %～40 %的颅外恶性肿瘤发生颅内转移［1,2］。治疗的方法主要包括外科切除，全脑放疗，立体定向放射外科，化疗等。三个随机对照试验比较了外科切除+全脑放疗和只接受全脑放疗的患者的预后，Patchell 等［3］认为手术切除加全脑放疗与全脑放疗相比可以显著改善患者的中位生存时间 (9.2月vs 3.4月，P<0.01),具有高局部症状控制率（52% vs 20%，P<0.02）。Mintz等［4］的结果因为大量入组患者为原发肿瘤控制不良，KPS评分较低而两组患者中位生存期（5.6月vs 6.3月，P=0.24）差别没有统计学意义。Regine WF等［5］分析了95例随机分组（手术切除+全脑放疗vs全脑放疗）手术切除的单发脑转移瘤病人，结果RPA 1级病人与RPA2级病人预后没有差别（10.9 月vs 9.8 月，P=0.45）。多因素分析显示术后全脑放疗独立于RPA分级，但可以减少肿瘤的复发率（P<0.001）。本组多因素分析没有显示全脑放疗的改善预后的积极作用，可能与大部分患者（79.4%）接受全脑放疗有关。    Gaspar 等［6］应用分组回归分析法评估了三项RTOG 脑转移临床试验共1 200 例患者的资料,得出KPS、原发肿瘤控制情况、年龄和有无颅外转移是脑转移患者治疗前各临床因素中的独立预后因素,并基于这四项因素将脑转移患者分成3 级(RPA 分级)。由于病人本身的预后因素各不相同, 所以现有报告所进行的治疗方法的比较, 如手术、立体定向放射与传统放疗的比较, 其可比性值得探讨。RPA分级将病人分成较为“均等”的亚群, 使相关研究具有可比性, 因此有作者建议针对脑转移肿瘤的研究应该按上述标准将病人编组分析。本组RPA分级的手术切除的单发脑转移瘤中位生存期是10月，与Chao［7］的报道一致。RPA1级病人预后较好，中位生存期是12月，显著好于中位生存期9月的2，3级患者。长期存活病人几乎均为全切除病人，大部分为1级患者。    立体定向放射外科近来用于脑转移瘤的治疗。Auchter 等［8］报告脑转移瘤行SRS 加全脑放疗的肿瘤控制率、1 年生存率、中位生存期与手术切除+全脑放疗相似,而SRS 既可严格保护邻近重要器官,又可使病灶得到大剂量的照射,但SRS如何与外照射结合尚未找到满意的方案。有研究［9］认为手术切除较SRS更有利于改善预后，更多的研究显示两者之间差别没有统计学意义。在RTOG95-8［10］试验中，333例RPA1级和2级病人（肿瘤个数1~3个，最大直径不超过4 cm）随机分成全脑放疗+SRS组和单纯SRS组，以肿瘤个数和颅外肿瘤控制情况分层，两组患者中位生存期没有差别（5.7月vs6.5月，P=0.14），但是在单发肿瘤患者的亚组里次级分层两组中位生存期（6.9月VS4.9月，P=0.04）差别有统计学意义。Rades D等［11］比较了分别接受SRS和手术切除+全脑放疗的RPA1，2级患有1~2个脑转移瘤患者，认为两组在总生存率（P=0.19）、全脑控制（P=0.52）、局部控制（P=0.25）上均没有统计学意义差别。以RPA分层后上述参数在1，2级之间仍没有明显差别（P值在0.21~0.83之间）。多因素分析显示患者有助于改善生存期的相关因素包括：年龄<60岁（P=0.002），KPS评分（P=0.015），没有颅外转移（P<0.001），RPA1级（P=0.016）。说明SRS与术切除+全脑放疗在治疗RPA1、2级患者效果相当。本组研究结果接受立体定向放疗的56例病人中位生存期是16月，显著好于没有接受立体定向放疗的患者(9月,P= 0.008)，与文献报道一致。另有研究［12,13］手术切除+局部近距放射疗法预后与手术切除+全脑放疗相当。    我们发现绝大多数接受了辅助的全脑放疗（79.4%）,有10.8%的患者只接受了外科切除，没接受全脑放疗或立体定向放疗。因此，单变量分析没有显示全脑放疗的优势，考虑到只有少部分病人没有接受全脑放疗。全切病人预后好于次全切病人（14月vs 8月，P=0.013）因此推荐术后常规早期复查MRI指导下一步治疗。【参考文献】［1］Patchell RA. The management of brain metastases［J］. Cancer Treat Rev, 2003, 29:533．［2］王忠诚. 王忠诚神经外科学.第一版.湖北科学技术出版社.2005.741．［3］Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW, et al. A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain［J］. N Engl J Med,1990,322:494．［4］Mintz AH, Kestle J, Rathbone MP, et al. A randomized trial to assess the efficacy of surgery in addition to radiotherapy in patients with a single cerebralmetastasis［J］. Cancer,1996;78:1470.［5］Regine WF, Rogozinska A, Kryscio RJ,ea tl. Recursive partitioning analysis classifications I and II: applicability evaluated in a randomized trial for resected single brain metastases［J］. Am J Clin Oncol,2004,27:505．［6］Gaspar LE, Scott C, Murray K, et al. Validation of the RTOG recursive partitioning analysis (RPA) classification for brain metastases［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2000,47:1001．［7］Chao,-S-T;Barnett,-G-H;Liu,-S-W, et al. Five-year survivors of brain metastases: a single-institution report of 32 patients［J］. Int-J-Radiat-Oncol-Biol-Phys,2006,66:801．［8］Auchter RM, Lamond JP, Alexander E,ea tl. A multiinstitutional outcome and prognostic factor analysis of radiosurgery for resectable single brain metastasis［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys,1996,35:27.［9］Bindal AK, Bindal RK, Hess KR. et al. Surgery versus radiosurgery in the treatment of brain metastasis［J］.J Neurosurg,1996,84:748．［10］Gaspar L, Scott C, RotmanM et al. Recursive partitioning analysis (RPA) of prognostic factors in three Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) brain metastases trials［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys,1997,37:745．［11］Rades D, Bohlen G, Pluemer A, Veninga T,ea tl.Stereotactic radiosurgery alone versus resection plus whole-brain radiotherapy for 1 or 2 brain metastases in recursive partitioning analysis class 1 and 2 patients［J］. Cancer,2007,109:2515．［12］Dagnew,-E;Kanski,-J;McDermott,-M-W;et al. Management of newly diagnosed single brain metastasis using resection and permanent iodine-125 seeds without initial whole-brain radiotherapy: a two institution experience［J］. Neurosurg-Focus,2007,22．［13］Rogers,-L-R;Rock,-J-P;Sills,-A-K;et al. Results of a phase II trial of the GliaSite radiation therapy system for the treatment of newly diagnosed, resected single brain metastases［J］. J Neurosurg,2006,105:375．