迷走神经刺激治疗难治性癫痫 （附12 例分析）

作者：刘菲， 栾国明， 鲍民， 周 健， 凌至培    作者单位：1. 北京三博脑科医院功能神经外科， 北京 100093； 2. 清华大学玉泉医院神经外科， 北京 100049

【摘要】 目的　 探讨迷走神经刺激术 （VNS） 治疗顽固性癫痫的治疗效果和机制。 方法　 回顾性分析12例顽固性癫痫病人的手术经验。其中脑炎后继发性癫痫3例，Lenonx-Castaut综合征 （LGS） 3例，原因不明6例。均行VNS治疗，手术将迷走神经刺激电极缠绕于迷走神经干上，在左腋前线作一皮肤切口，将刺激器置入皮下并与刺激电极相连接。术后2周开机，刺激电流从0.25 mA逐渐调至1.5 mA，刺激时间为30 s，间歇 （180~5） min，脉宽500～1 000 μs，频率30 Hz。 结果　 术后3个月，本组癫痫发作频率平均减少46%；术后随访1年以上5例，癫痫发作频率平均减少60%以上，且发作程度减轻，全身强直-阵挛性发作明显减少，精神状态改善。 结论　 VNS手术创伤小，副作用少，术后能减少发作的频率，提高生活质量，对不适合开颅手术的难治性癫痫是一种安全有效、耐受性良好的治疗方法。

【关键词】  迷走神经 电刺激 癫痫

　　Vagus nerve stimulation for intractable epilepsy: analysis of 12 cases

　　LIU Fei, LUAN Guoming, BAO Min, et al.

　　Department of Neurosurgery, Sanbo Brain Hospital, Beijing 100093, China

　　Abstract:　 Objective  To explore the effectiveness and mechanism of vagus nerve stimulation (VNS) for intractable epilepsy.  Methods  Surgical experiences of 12 intractable epilepsy patients were retrospectively analyzed. Among the patients, there were 3 ones with cephalitis, 3 with Lennox-Gastaut syndrome (LGS), and 6 with unknown origin. All the patients were treated by VNS. Gyrate electrode for VNS was wrapped around the left cervical vagus nerve stem. The skin incision was made in left side of the chest wall and VNS generator implanted, then the electrode was connected to the generator. The generator was turned on 2 weeks after operation. The output current was adjusted from 0.25 mA to 1.5 mA. Stimulation parameters were 30 seconds ON and 180-5 minutes OFF, the frequency was 30 Hz, and the pulse widths were from 500 μs to 1 000 μs.  Results  Three months after the operation, the seizure frequency was reduced by 47% in average in this group. Five cases were followed up more than 1 year, with seizure frequency was reduced by 60% in average, tonic-clonic seizures were significantly controlled, seizure severity was alleviated significantly, and mental state improved.  Conclusion  VNS is a minimally invasive surgery with few side effects, can obviously reduce seizure frequency, greatly improve the quality of life in patients with epilepsy, and may be an alternative way for patients with inoperable refractory epilepsy.

　　Key words: 　vagus nerve;  electric stimulation;  epilepsy　       迷走神经刺激术 （VNS） 是利用植入神经控制辅助系统 （NCP） 来治疗药物难治性癫痫的一项新技术，通过对左侧迷走神经干进行间断的电刺激，使迷走神经向颅内发出冲动，从而使整个神经系统产生广泛的神经兴奋作用，来治疗难治性癫痫。我科自2004年4月~2006年12月应用VNS治疗药物难治性癫痫12例，现总结报告如下。

　　1    对象与方法

　　1.1    一般资料 （表1）　   男8例，女4例；平均年龄19岁。其中脑炎后继发性癫痫3例，Lennox-Gastaut Syndrome （LGS） 3例，原因不明6例。发作形式呈多样性，均表现为全身强直-阵挛性发作，其中合并失神发作4例，合并部分性发作3例，合并失张力发作2例，入院前呈癫痫持续状态1例。有脑部手术史3例，其中胼胝体切开术1例，颞前叶海马切除1例，因脑积水行脑室-腹腔分流术1例；伽玛刀治疗2例；未行任何外科治疗7例。病人术前均联合应用2种或2种以上的抗癫痫药物治疗。视频脑电图 （V-EEG） 显示两侧半球各导联全导放电，表现为多棘慢波和棘慢综合波以及2.5 Hz的慢-棘慢综合波等不同形式。CT及MRI显示两侧半球低密度灶2例，双额脑裂畸形1 例，交通性脑积水1例，无明显改变8例。

　　1.2    手术方法　   应用美国Cyberonics公司生产的迷走神经刺激系统 （101型），整套刺激系统包括植入体内带3个螺旋型的刺激电极、NeuroCybernetic Prosthesis （NCP） 刺激器以及与之相应的体外参数程控仪与磁块。手术在全麻下进行，病人仰卧，头偏右侧。在甲状软骨水平左侧作3 cm横切口，分离颈阔肌，沿胸锁乳突肌前缘打开颈深筋膜及颈动脉鞘，牵开颈内静脉，显露左迷走神经干。在显微镜下辨别并游离迷走神经干约3 cm，将螺旋型刺激电极分别缠绕于左迷走神经干上，并保证电极与神经表面最大接触，其延长导线分别固定于深筋膜及肌肉上。左腋前线上端作约7 cm 的纵形切口，在皮下与胸大肌浅层筋膜之间游离，形成一囊袋，利用皮下通条将刺激电极的尾线导入囊袋，与NCP刺激器相连并锁定。检测系统正常后，将刺激器植入，缝合颈部和胸部切口。

　　2    结    果 （表1）

　　开机时间：术后24 h 1例 （术前癫痫持续状态病人），术后2周8例，术后3周、4周及8周各1例。刺激参数：频率 （F） 30 Hz，脉宽 （PW） 500～1 000 μs，刺激时间 （ON） 30 s，间歇时间 （OFF） （180~5） min，刺激强度从0.25 mA开始逐渐递增至1.0～1.5 mA；磁铁启动的刺激强度高于循环刺激一档，而频率、脉宽和刺激与间歇时间不变。术后3个月复查，在与术前服用相同药物的情况下与术前1个月比较，发作频率平均减少46%；与术前比较，EEG均无明显变化。5例术后随访1年以上，发作频率平均减少超过60%，全身性发作明显减少，发作的持续时间较VNS术前缩短；病人在记忆、言语反应、情绪反应等方面较术前明显改善，生活质量明显提高。术后无明显并发症11例，仅1例自感在启动刺激时有喉部轻度的紧缩感。各项指标的远期随访正在进行中。

　　3    讨    论

　　3.1    VNS的治疗效果　   VNS是近年来用于治疗难治性癫痫一种新的治疗方法，目前，全世界约50 000 人接受了VNS治疗。由于VNS 技术安全性高，副作用少，许多作者[1-14]将其应用于各种年龄和各种发作形式癫痫的控制，并积累了大量的临床经验。1985年，Zabara在总结前人研究的基础上提出了迷走神经刺激可使脑的电活动去同步化，从而达到抗癫痫作用的假设。Majoie等[5]报告了一组儿童LGS病人行VNS治疗的结果，术后6个月与VNS治疗前6个月进行对比，癫痫发作频率明显减少，严重程度减轻，且精神、行为和情感有中等度的改善。而Frost等[1]对6个中心的55例LGS病人的VNS治疗结果作了回顾性研究，发现在VNS治疗后1个月，癫痫的发作频率减少42%，3个月减少58.2%，6个月减少57.9%。Holmes等[3]报告了16例药物难治性全身性发作癫痫病人的VNS 治疗结果，在术后的12～21个月期间，其总的发作减少43.3%。本组术后3个月及1年的治疗效果与国外的报告相似，长期效果和不良反应尚有待进一步观察。我们发现：在VNS植入后1个月内，即使VNS未开机进行刺激，病人的发作次数亦较术前明显减少，其中1例病人术后59 d无癫痫发作 （术前平均2～3次/d）。有资料显示：VNS治疗难治性癫痫是安全、持续有效的，且对抑郁症以及肥胖症也有一定的治疗作用[15-16]。

　　3.2    VNS刺激参数的设定　   一般在植入后2 周开始刺激。设有两种刺激模式[10-11]：①高强度刺激模式：F 30 Hz，ON 30 s，OFF 5 min，PW 500 μs；②低强度刺激模式：F 30 Hz，ON 30 s，OFF 180 min，PW 130 μs。根据国外的对比研究，高强度的刺激模式控制癫痫的效果要明显高于低强度的刺激效果。因此，目前多数作者建议应用高强度的刺激模式作为VNS刺激的标准模式。刺激强度从0.25 mA开始逐渐递增至1.0～1.5 mA （有效刺激强度）。人体能够耐受的最大强度为3.5 mA，临床上一般设定在2.0 mA以下。如果效果不明显，可以改变刺激电流与脉宽的组合，以避免并发症的发生。

　　3.3    VNS存在的问题和不良反应　   在相同的刺激条件下，不同病人的VNS疗效有很大差别，造成差异的原因尚不明了；由于个体的神经粗细、分布有所不同，即使在同一中心，不同病人的VNS效果也不相同；此外，刺激强度的非定量化也可能是另外的原因之一。VNS治疗最常见的不良反应是声音嘶哑、喉部的紧缩感、咳嗽、偶尔的疼痛和呼吸短促[1，8，10]。上述症状大多为暂时性，随着时间的推移和参数调整，病人的症状可逐渐消失和适应。无明显的心脏和胃肠道症状。

　　3.4    VNS选择病人的标准　   目前，VNS 治疗癫痫的适应证尚无统一标准，结合文献研究结果，多数专家认为VNS的适应证是：①难治性癫痫：每月平均发作6次以上，癫痫发作间歇期少于14  d，持续2年。②经过规范的2种或以上药物治疗2年无效。③无心、肺慢性疾病史和胃、十二指肠溃疡史，无胰岛素依赖性糖尿病史。④无迷走神经切除史。⑤不适合手术切除，或外科治疗失败的难治性癫痫病人。2006年，在60个国家通过对50 000例VNS病人进行统计，结果表明获得理想效果的病人一般具备以下标准：①病史少于5年；②年龄小于18岁；③LGS病人 （以跌倒和失神发作为主）；④未行脑部手术治疗。

　　目前，VNS的作用机制还有待于进一步的研究及阐明，可能通过多种途径共同作用[8，11-13]。但大量的动物实验和临床研究已经表明：对难治性部分发作性癫痫病人，VNS是一种安全、有效、耐受性良好的治疗手段。

【参考文献】[1] FROST M, GATES J, HELMERS S L, et al. Vagus nerve stimulation in children with refractory seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome [J]. Epilepsia, 2001, 42(9): 1148-1152.

[2] MURPHY J V. Left vagal nerve stimulation in children with medically refractory epilepsy. The Pediatric VNS Study Group [J]. J Protozool, 1999, 134(5): 563-566.

[3] HOLMES M D, SILBERGELD D L, DROUHARD D, et al. Effect of vagus nerve stimulation on adult with pharmaco- resistant generalized epilepsy syndromes [J]. Seizure, 2004, 13(5): 340-345.

[4] UTHMAN B M, REICHL A M, DEAN J C, et al. Ef- fectiveness of vagus nerve stimulation in epilepsy patients: a 12-year observation [J]. Neurology, 2004, 63(6): 1124- 1126.

[5] MAJOIE H J, BERFELO M W, ALDENKAMP A P, et al. Vagus nerve stimulation in children with therapy-resistant epilepsy diagnosed as Lennox-Gastaut syndrome: clinical re- sults, neuropsychologial effects, and cost-effectiveness [J]. J Clin Neurophysiol, 2001, 18(5): 419-428.

[6] WHELESS J W, MAGGIO V. Vagus nerve stimulation therapy in patients younger than 18 years [J]. Neurology, 2002, 59(Suppl 4): 21-25.

[7] RENFROE J B, WHELESS J W. Earlier use of adjunctive vagus nerve stimulation therapy for refractory epilepsy [J]. Neurology, 2002, 59(6 Suppl 4): 26-30.

[8] SCHACHTER S C. Vagus nerve stimulation therapy summary: Five years after FDA approval [J]. Neurology, 2002, 59(6 Suppl 4): 15-20.

[9] HALLBOOK T, LUNDGREN J, STJERNQVIST K, et al. Vagus nerve stimulation in 15 children with therapy resistant epilepsy; its impact on cognition, quality of life, behaviour and mood [J]. Seizure, 2005, 14(7): 504-513.

[10] HECK C, HELMERS S L, DE-GIORGIO C M. Vagus nerve stimulation therapy, epilepsy, and parameters: scien- tific basis and recommendations for use [J]. Neurology, 2002, 59(6 Suppl 4): 31-37.

[11] MILLER J W, SILBERGELD D L. Epilepsy Surgery [M]. New York: Taylor & Francis Group, 2006: 597-630.

[12] HENRY T R. Therapeutic mechanisms of vagus nerve stimulation [J]. Neurology, 2002, 59(6 Suppl 4): 3-14.

[13] AMAR A P, APUZZO M L, LIU C Y. Vagus nerve sti- mulation therapy after failed cranial surgery for intractable epilepsy: results from the vagus nerve stimulation therapy patient outcome registry [J]. Neurosurgery, 2004, 55(5): 1086- 1093.

[14] 欧阳辉, 邱炳辉, 漆松涛, 等. 迷走神经刺激术治疗顽固性癫痫1例报告 [J]. 中国微侵袭神经外科杂志, 2001, 6(2): 121.

[14] ABUBAKR A, WAMBACQ I. Long-term outcome of vagus nerve stimulation therapy in patients with refractory epilepsy [J]. J Clin Neurosci, 2008, 15(2): 127-129.

[15] MILBY A H, HALPERN C H, BALTUCH G H, et al. Vagus nerve stimulation for epilepsy and depression [J]. Neurotherapeutics, 2008, 5(1): 75-85.