手术切除联合放射性粒子永久性植入治疗复发性胶质瘤

手术切除联合放射性粒子永久性植入治疗复发性胶质瘤作者：程敬民 顾建文 屈延 匡永勤 杨立斌 马原 程林 杨文涛    作者单位：610083成都，成都军区总医院神经外科，中国人民解放军脑肿瘤微创诊疗中心 【摘要】  目的 探讨外科手术切除联合放射性粒子永久性植入治疗复发性胶质瘤的疗效。方法 117例复发性胶质瘤完全随机分组，65例为间质放疗组，52例为普通放疗对照组，均行电磁导航辅助下显微神经外科手术全切除或次全切除。间质放疗组术中根据术前计算机三维治疗计划系统（TPS）在瘤床永久性植入125I放射性粒子进行组织间近距离连续照射，总量为50～60 Gy。对照组术后行常规外照射，50～60 Gy/25～30次。随访3～36个月，观察肿瘤再次复发率、中位生存期。结果 间质化疗组第2次手术后12个月复发31例（47.7％）； 24个月复发46例（70.8％），较对照组（71.2%、86.5%）有显著差异；中位生存时间18.2月，较对照组13.5月显著延长；对照组并发症发生率53.8%，间质化疗组无显著的放疗并发症。结论 力争手术全切除联合放射性粒子永久性植入对复发性恶性胶质瘤细胞近距离持续照射，疗效明显提高，安全且并发症少。 【关键词】  间质短距离放射疗法 125I粒子 神经胶质瘤  Treatment of recurrent malignant brain glioma by surgical excision combined with 125I seed brachytherapy CHENG Jing min,GU Jian wen,QU Yan, et al.Neurosurgery Department,General Hospital of Chengdu Army Region,Chengdu 610083,China.  Abstract：Objective To evaluate the outcome of recurrent malignant brain gliomas treated by surgical excision combined with 125I seeds brachtherapy. Methods 117 patients with recurrent malignant brain glioma divided randomy into two groups， the tumors were total in or sub total in resected， 125I seeds were permanently implanted in the tumor bed during operation at a total dose of 50～60 Gy in group A，compared to group B received external radiotherapy. The patients were followed up from 3 to 36 months, the recurrent rate and the median survival were compared between groups. Results At 12,24 months after treatment, the recurrent rate of group A was 47.7％ and 70.8％，the median survival was 18.2 months，all were better than group B . All the patients had no apparent side effects of radiotherapy.Conclusions Surgical treatment combined with 125I seed brachtherapy improve the outcome of recurrent malignant brain gliomas compared to common radiotherapy after surgery.  Key words: brachytherapy;glioma; 125I seed  脑胶质瘤为中枢神经系统最常见的肿瘤，发病率约占颅内肿瘤的45%～50%，由于多呈浸润性生长，边界不清，因此手术根治性差，术后易复发。90%的恶性胶质瘤均复发在原发灶周围2 cm之内，且恶性程度呈进行性发展，病人预后较差，生存时间短。再次手术减少肿瘤体积，并针对残存肿瘤施以有效的治疗是主要的思路，我科于2003年6月～2006年6月对复发性脑胶质瘤患者采用电磁导航辅助下显微神经外科手术全切除或次全切除，并在瘤床永久性植入125I放射性粒子进行组织间近距离连续照射联合治疗，取得良好效果，现报告如下。1 资料与方法  1.1 一般资料 本组男69例，女48例；年龄20～58岁，平均36.3岁。全部患者均曾接受手术治疗，病理诊断以及术后临床症状恶化后经CT或MRI增强扫描诊断为脑胶质瘤复发。由门诊编号收入院，随机分为间质化疗组及普通放疗对照组，2组在年龄、性别、病理类型及病灶分布等无显著性差异；同时术者均为固定人员，手术方式均有一致性，具有可比性。  1.2 肿瘤部位及病理 肿瘤位于额叶36例，顶叶25例，颞叶21例，颞顶叶15例，枕叶16例，小脑4例。位于重要功能区35例，非功能区82例。肿瘤复发部位距原发肿瘤2 cm范围内76例，超出2 cm外41例。均为第1次手术后肿瘤复发患者，复发时间为1个月～5年，平均13.2个月。病理诊断为星形细胞瘤Ⅱ级35例，Ⅲ～Ⅳ级52例，胶质母细胞瘤12例，少枝胶质细胞瘤11例，室管膜瘤7例。  1.3 治疗方法 本组均于原切口或扩大原切口，常规开颅。复发肿瘤大多位于脑皮质下，呈紫红色或鱼肉状，结构紊乱，边界不清；以电磁导航辅助显微镜下显露肿瘤，若位于非功能区可将瘤周水肿组织及周围正常脑组织做部分切除，彻底止血；功能区者切除范围严格限制在肿瘤边界。间质化疗组全切45例，全切率69.2%，次全切20例；普通放疗组全切34例，全切率65.4%，次全切18例（P>0.05，无显著差异）。125I粒子由北京飞天兆业科技公司提供，粒子活度2.96×107Bq/粒(0.8 mci/粒)，粒子直径(0.8±0.02)mm,长度(4.5±0.2) mm，外有钛合金包裹，组织穿透力0.5～1.7 cm,半价层0.25 cm铅，半衰期为60.02 d。125I粒子植入前均获得患者及家属知情同意并签订知情同意书。术前将增强MRI或CT扫描结果输入计算机三维治疗计划系统（北京飞天兆业科技公司）制定治疗计划，瘤床周围放射总剂量设定为50～60 Gy，功能区设定为50 Gy，非功能区设定为60 Gy，精确计算粒子在瘤床内放置的数量和位置。肿瘤全切或次全切后按计划在瘤床周围或残余肿瘤组织内由粒子枪植入125I粒子，植入深度为0.5 cm，瘤床表面填塞止血纱布和明胶海绵防止粒子脱落漂移。  1.4 随访及统计学分析 随访3～36个月，观察肿瘤再次复发率和患者中位生存时间，在随访期内，对患者出现的放疗副作用同时予以记录；所有患者术后均行头颅CT或MRI检查，以了解肿瘤复发进程、粒子分布以及局部水肿等影像学改变。应用SPSS13.0统计学软件对复发率行χ2 检验以确定有无统计学意义。2 结 果  观察了2组患者术后3、6、12、24、36个月的肿瘤复发率情况。普通放疗组虽全切率高，且术后应用普通放疗等综合治疗，但术后12个月复发率仍高达71.2％，24个月复发率86.5％；而间质放疗组因在术后瘤床永久性植入的125I粒子可近距离直接作用于残留的肿瘤细胞，延长了复发时间，提高了生存时间，故治疗后的12、24个月复发率为47.7％、70.8％；两组中位生存时间分别为18.2、13.5月。两组比较有显著性的差异。  普通放疗组出现呕吐、切口延迟愈合、骨髓抑制、局部脑组织放射性坏死等并发症28例，发生率为53.8%，最严重1例出现放射性脑水肿，引起脑疝，经强力脱水后好转。间质放疗组术后出现切口延迟愈合2例，复查CT发现为粒子漂移到头皮下所致；而术区脑水肿范围较术前均有明显的缩小，无1例发生放射性脑水肿(见图1)。3 讨 论  目前，脑胶质瘤的治疗仍然以传统的手术切除为主，辅以放疗、化疗，而免疫治疗、基因治疗、微波治疗等新疗法也逐渐应用到临床［1］。但任何单一手段均难以达到彻底治愈，特别是广泛浸润生长的恶性胶质瘤其平均生存期仅为1～3年，复发性胶质瘤的生存期就更短。其治疗效果差的主要原因为胶质瘤边界不清，侵犯范围广，尤其位于重要功能区者难以做到手术全切除复发更快；其次化疗效果因为血脑屏障的存在而使到达肿瘤的药物浓度非常低并且维持时间很短，所以疗效欠佳；而普通放疗难以控制肿瘤边缘和周围正常脑组织的剂量，致使副作用明显，且达不到杀伤肿瘤的有效剂量；同时也因肿瘤边缘部位血脑屏障使得肿瘤对射线的耐受性增强而使治疗效果不佳［2,3,6］。  肿瘤细胞的残存导致术后胶质瘤复发已经成为共识，因此，在保留功能的前提下尽量全切除肿瘤可有效提高治疗效果。我们针对手术方法做了深入的研究，对非功能区复发性胶质瘤，均在解剖情况下将肿瘤组织全部切除，瘤周水肿组织和可能受侵袭的非功能区正常脑组织做部分切除；对功能区复发性胶质瘤，在尽量保留功能的前提下，以电磁导航辅助在手术显微镜下，从肿瘤周围水肿胶质带进行分离，直至肿瘤完全切除。部分学者甚至认为生命大于功能，对位于功能区的肿瘤也扩大切除，在损失部分神经功能的同时，换来较长的生存期。我们认为，在解剖和功能允许的非功能区胶质瘤，应力争将肿瘤组织及水肿带、部分脑组织一并扩大切除，才可能彻底切除隐蔽的残余肿瘤；在某些解剖与功能不允许做到扩大切除的部位，也应在保存神经功能的前提下，力争全切除肿瘤，这样才能提高患者的生存质量。  复发性胶质瘤90%均在原发灶周围2 cm之内复发，极少发生中枢外转移，针对手术切除后残腔边缘的残留瘤细胞的各种化疗、普通放疗均不能取得理想效果［4］。125I粒子植入瘤床是近几年辅助治疗肿瘤的新方法,在很多肿瘤中都起到了很好的疗效, 125I植入瘤腔后可持续低剂量释放射线，能达到靶内累积高剂量，射线能破坏肿瘤细胞核DNA双链，使肿瘤失去增殖能力，达到杀伤残留肿瘤细胞的目的。处于细胞周期时相的瘤细胞对射线作用敏感，而处于静止期的瘤细胞敏感性相对较差。敏感时相瘤细胞持续丢失，迫使静止期瘤细胞进入细胞周期，持续射线作用，使肿瘤细胞没有修复机会，从而克服了部分瘤细胞在普通放射治疗时可能躲过放射线杀伤的缺陷。125I粒子可低剂量、持续性照射，具有超分割照射的所有生物学特性：延缓增殖细胞的周期进程，提高正常组织亚致死性损伤的修复能力，引起细胞周期再分布，增强瘤细胞对放射线的敏感性。靶区内剂量很高，而周围正常组织由于射线迅速衰减而很低，尽管延长了照射时间仍可使正常组织的损伤明显减少而对肿瘤细胞杀伤没有影响。同时，常规外照射不能杀伤的肿瘤干细胞，经过足够的剂量和足够的半衰期，能使肿瘤细胞全部失去繁殖能力，从而达到较彻底的治疗效果［5］。  本研究结果表明，手术切除联合放射性粒子永久性植入治疗复发性胶质瘤，手术的切除程度仍然是预后的重要因素，同时瘤床周围或残余肿瘤组织内植入125I粒子，瘤床表面填塞止血纱布和明胶海绵预防粒子脱落漂移则是达到最终良好的治疗效果以及预防严重并发症的保障。粒子植入过浅，容易脱落漂移，聚集于残腔中间，达不到预期效果；植入过深则对正常脑组织损伤较重，导致放射性脑坏死、脑水肿。同时在植入过程中要注意避开脑室以及重要的血管、神经，防止粒子掉入脑室引起脑室炎或对血管神经造成严重的损害［7］。此外本操作增加了感染及癫疒间发作的几率，因此预防用抗生素及抗癫疒间的药物是必要的；术后1周内脑水肿较明显，因此术后应适量使用糖皮质激素以及甘露醇脱水，防止颅内压过高或局部脑水肿造成粒子在组织内被推挤、漂移。  Gabayan等［1］认为放射导致血脑屏障异常开放所致放射性脑坏死、脑水肿会持续约1年时间，但本组病例从影像资料、患者临床表现的改善以及去颅骨骨窗张力较低可以判断，放射性粒子永久性植入后术区并没有出现严重的放射性脑坏死脑水肿。术后3周CT或MRI显示脑水肿范围比术前略有缩小，而且无明显占位效应。因为植入的放射性粒子作用距离为1 cm左右，对周围正常脑组织的影响甚微，并未出现与普通放疗组类似的严重的放射性坏死和脑水肿。由此可见，永久性粒子植入间质内放疗不仅减少了肿瘤复发，延长了生存期，还明显降低了放射治疗的副作用，提高了生存质量。 我们尽管采用了精细手术切除加上放射性粒子永久性植入持续放疗，肿瘤复发间期及患者生存期有所延长，但并没有真正的治愈患者，更进一步的细化每例患者的个体化治疗方案，以及联合其他新疗法是今后的发展方向。而本组疗效表明，随着新的放射性核素的诞生和CT三维治疗计划系统的临床应用，放射性粒子永久性植入治疗定位将更加准确，剂量分布更趋于合理。对于术后复发性肿瘤，粒子种植治疗是更加合理、有效的治疗途径，值得临床重视和进一步推广。【参考文献】［1］ Gabayan AJ, Green SB, Sanan A,et al. 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