对“皮质类固醇治疗急性颅脑外伤全球协作研究结果”的评述

作者:陈信康,林少华 

作者单位：中山市人民医院神经外科， 广东 中山 528403                【关键词】  颅脑损伤； 肾上腺皮质激素类； 病死率

    英国医学研究理事会 （MRC） 随即批准CRASH在全球展开，由伦敦大学卫生病学及热带病学学院Ian Roberts 教授主持，督办单位为伦敦筹划指导委员会和资料伦理委员会。全球参加此课题的医院共239家，分布在世界各个地区共49个国家，我国广东省中山市人民医院及深圳市第二人民医院神经外科参与了这次世界性头部外伤科研活动，共完成87例 （中山79例，深圳8例）。2005年，本人参加了在牛津大学召开的全体总结大会，现将CRASH概况及最后结果向国内同道介绍。

    1    研究方法

    各国协作单位在启动CRASH之前应分别取得所在医院、当地医学伦理道德委员会及药物进口审查委员会的批准，及病人家属在知情同意书上签字。

    1.1    病人入选条件    ①8 h以内的急性头部外伤；②16岁以上；③GCS≤14分。特殊病人的入选问题规定如下：醉酒后头部外伤轻者 （如头皮裂伤） 不予入选，重者入选；头部外伤合并全身复合性损伤者入选；既往有消化道出血病史的病人由主管医师决定 （该类病人用皮质类固醇后再出血机会约为0.3%）；孕妇头部外伤不是绝对禁忌证，但药物会影响胎儿肾上腺皮质发育，是否入选由主管医师决定。

    1.2    具体方法    全部药物及安慰剂由伦敦空运至世界各协作医院，1个病人1只药盒，药盒内有1个病人的全部用量 （甲基泼尼松龙或安慰剂共3剂） 及随机编号，由牛津中心电脑按基线资料分派，只有在特殊情况下可请求中心对药盒内容去盲。

    第1剂：甲基泼尼松龙或安慰剂2 g，溶于生理盐水100 ml内，入院后立即由静脉输注，1 h内输毕；接着静脉滴注第2剂：甲基泼尼松龙或安慰剂10 g，溶于生理盐水500 ml内，滴速20 ml/h （0.4 g/h），24 h输毕；然后是第3剂，剂量与方法同第2剂。

    该方法效仿Bracken等[4]报道的甲基泼尼松龙治疗急性脊髓外伤NASCIS－3实验。在治疗过程中一旦出现消化道出血或其他副反应，则立刻停药，肌注肾上腺素0.5 mg。我国87例均未发生出血或其他副反应。如果经管医师必须知道并发症是否与皮质类固醇有关，可向伦敦协作中心请求去盲，以利进一步治疗。

    1.3    病情登记    每例病人分3次收集病情，登记在全球统一的表格内，用电子邮件或传真送至伦敦协作中心，经复核无误后输入牛津中心电脑存档。

    1.3.1    入院登记表：    除病人、医院基础资料外，重点记录伤后接受治疗的时间、GCS评分、瞳孔反应及药盒编号。

    1.3.2    早期 （14 d） 治疗结果 （EOF） 登记表：    主要有七项内容：外伤原因、治疗结果、致残程度、并发症及处理、首次头部CT结果、48 h治疗完成情况及亲友地址、电话。

    1.3.3    6个月随访登记表：    可选择书面、预约门诊、家访或电话随访。随访内容包括生活起居、工作、学习、社会活动、旅游等能力和致残程度。

    1.4    资料统计    CRASH实验 （1999~2004年） 随机募集头部外伤共10 008例，分成甲基泼尼松龙 （5 007例） 和安慰剂 （5 001例） 两组。甲基泼尼松龙组伤后14 d早期完成EOF 4 985例 （99.6%），6个月随访4 854例 （96.9%），失随访22例；安慰剂组完成EOF 4 979例 （96.6%），6个月随访4 819例 （96.4%），失随访22例。两组百分率基本平衡。CRASH实验下设8项统计组，各组甲基泼尼松龙和安慰剂的分布基本相同，具有可比性 （表1）。

    2    结    果

    伦敦资料和伦理道德委员会对全部去盲资料作了最后统计与审核，得出这次研究的最终结果。

    2.1    CRASH 14 d及6个月死亡分析    ①EOF死亡分析 （表2）：皮质类固醇组4 985例，死亡1 052例 （21.1%）；安慰剂组4 979例，死亡893例 （17.9%）；皮质类固醇组病死率高于安慰剂组，每治疗1 000例，皮质类固醇组较安慰剂组多死亡32人，死亡风险是1.18 （95%CI为1.09~1.27，P = 0.000 1）。皮质类固醇组死亡数的相对增加与外伤严重程度无关 （P = 0.22），与外伤时间长短也无关 （P = 0.05）。②6个月死亡分析 （表3）：皮质类固醇组4 854例，死亡1 248例 （25.7%）；安慰剂组4 819例，死亡1 075例 （22.3%）；前者高于后者，每治疗1 000例，皮质类固醇组较安慰剂组多死亡34例。

    2.2    伤情严重程度死亡分析 （6个月）    严重组 （GCS 3~8分） 皮质类固醇组共1 937例，死亡912例 （47.1%）；安慰剂组1 914例，死亡808例 （42.2%）；每治疗1 000例，皮质类固醇组较安慰剂组多死亡49例。

    2.3    伤后接受治疗时间对死亡的影响分析 （6个月）

    伤后3~8 h接受皮质类固醇组治疗2 057例，死亡607例 （29.5%）；安慰剂组2 005例，死亡487例 （24.3%）；每治疗1 000例，皮质类固醇组较安慰剂组多死亡52例。

    2.4    伤后CT检查结果与死亡分析 （2周）    ① CT正常：皮质类固醇组897例，死亡42例 （4.7%）；安慰剂组878例，死亡32例 （3.6%）；每治疗1 000例，皮质类固醇组较安慰剂组多死亡11例。②基底池、第三脑室闭塞：皮质类固醇组906例，死亡396 例（43.7%）；安慰剂组920例，死亡381例 （41.4%）；每治疗1 000例，皮质类固醇组较安慰剂组多死亡23例。③脑中线移位＞5 mm：皮质类固醇组556例，死亡279例 （50.2%）；安慰剂组579例，死亡269例 （46.5%）；每治疗1 000例，皮质类固醇组多死亡37例。

 在6个月随访统计中，死亡相对风险或致残相对风险在不同外伤程度 （GCS）、不同外伤时间组间差异无统计学意义。

    CRASH实验结果：各个角度统计分析均表明：皮质类固醇的病死率高于对照组。这有力地驳斥了皮质类固醇在头部外伤早期应用可降低病死率的错误论断，类固醇不仅无益，反而可增加脑外伤的病死率。

    3    对CRASH的评价

    3.1    关于CRASH的设计方法    CRASH两组对比项目分得很细，纲分8组，目分26组 （表3），对比内容采自临床各个方面，从各个角度进行互比，易于操作，便于记录。对比的最后结果：皮质类固醇的病死率、致残率全线高于对照组。这个结论是由分散在全球239家医院长达5年通过10 008例病人在实践中共同得出的，它具有大量的统计数据，因此，具有无可辩驳的说服力。

    CRASH所设计的随机化方法可确保经治医师不可能对病人有个人治疗分派意志。参加这项科研活动的医师只能按协作中心指定的药盒编号随机分派，基线预知系数 （BPF） 在各治疗组间的分布保持得十分平衡。

    在评价一项临床课题的方法学质量时，其中最重要的一条是失随访程度。文献报道头部外伤失随访率平均为20%[3]，而CRASH 6个月随访完成率两组均超过96%。假设CRASH的失随访率降为文献中的平均值 （20%），则皮质类固醇的死亡风险可由原来的25.7%降为25.1% （死亡或严重残废风险由原来的38.1%降为37.3%）；对照组的死亡风险由原来的22.3%降为21.7% （死亡或严重残废风险由原来的36.3%降为35.6%）。

    3.2     关于CRASH的实验结论    皮质类固醇用于头部外伤已有30余年历史，Jeevaratnum等[7]调查全英约有14 %医疗机构用皮质类固醇治疗头部外伤；美国有64%创伤中心用皮质类固醇治疗头部外伤[8]。在CRASH实验之前，文献上报告用皮质类固醇治疗头部外伤的总病例数约2 000例，死亡风险似乎均较对照组低 （相对风险0.96，95%CI为0.85~1.08）。如果把CRASH实验的总病例数与文献中2 000例加在一起统计，得出的结果仍然是皮质类固醇组的死亡风险高于对照组 （相对风险1.12，95%CI为1.05~1.201）。CRASH结果不论是单独统计或与既往的实验加在一起统计，均得出一个答案，即皮质类固醇组的病死率高于安慰剂组。

    3.3    待解决的问题

    3.3.1    与急性脊髓外伤的矛盾：    CRASH结果涉及到与皮质类固醇用于急性脊髓外伤的矛盾，Bracken等[4]报道外伤8 h内皮质类固醇治疗可增进神经功能恢复，这与CRASH的结果相悖。如果将文献中皮质类固醇治疗脊髓外伤全部病例加起来，仅约500例，而且这些报道均强调子组效果，这与CRASH所取得的结果不能相提并论。下最后结论尚为时过早，仍有待进一步探索。

    3.3.2    关于死亡病例的统计问题：    当临床不能确定死亡的主要原因时，会给经管医师填表带来困难，协作中心 （伦敦） 没有对此作出具体规定。建议这类病人如无尸解结论，不应列入CRASH统计范畴，宁缺毋滥。

    3.3.3    关于皮质类固醇的并发症问题：    CRASH有关皮质类固醇组和安慰剂组并发出血、感染的统计如下：消化道出血为77/4 885 （1.6%） 对 61/4 877 （1.3%）；伤口感染为155/4 865 （3.2%） 对 142/4 874 （2.9%）；肺炎为653/4 890 （13.4%） 对 604/4 871 （12.4%）。中国组87例无一例发生上述并发症。从上面的数据分析，皮质类固醇不会并发大量病人感染或出血并发症。因此，皮质类固醇组的病死率高于安慰剂组的机制究竟为何？这是CRASH在总结报告中没有阐明的问题，有待进一步探讨。

    总之，CRASH是有史以来皮质类固醇用于头部外伤规模最大的实验，设计严谨、周密，治疗组和对照组的对比内容有极大的说服力和可信度，在各项对比中，皮质类固醇的病死率、致残率均高于对照组，它的结论令人无可非议。本人与全球参加CRASH实验的成员共同呼吁：皮质类固醇不能作为一种常规治疗方法用于头部外伤！

【参考文献】  [1] MENON D K. Cerebral protection in severe brain injury: physiological determinants of outcome and their optimization [J]. Br Med Bull, 1999, 55(1): 226-258.

[2] MORGANTI-KOSSMANN M C, RANCAN M, STAHEL P F, et al. Inflammatory response in acute traumatic brain injury: a double-edged sword [J]. Curr Opin Crit Care, 2002, 8(2): 101-105.

[3] ALDERSON P, ROBERTS I. Corticosteroids in acute traumatic brain injury: a systemic review of randomized trail [J]. BMJ, 1997, 314(7098): 1855-1859.

[4] BRACKEN M, SHEPARD M, HOLFORD T, et al. Administration of methyprednisolone for 24 or 48 hours or tirilazad mesylate for 48 hours in the treatment of acute spinal cord injury: results of the Third National Acute Spinal Cord Injury Randomized Controlled Trail [J]. JAMA, 1997, 277(20): 1597-1604.

[5] CRASH trial collaborators. Effect of intravenous corticosteroids on death within 14 days in 10008 adults with clinically significant head injury (MRC CRASH trial): randomized placebo-controlled trial [J]. Lancet, 2004, 364(9442): 1321- 1328.

[6] CRASH trial collaborators. Final results of MRC CRASH, a randomized placebo-controlled trial of intravenous corticoid in adults with head injury-outcome at 6 months [J]. Lancet, 2005, 365(9475): 1957-1959.

[7] JEEVARATNUM D R, MENON D K. Survey of intensive care of severely head injured patients in the United Kingdom [J]. BMJ, 1996, 312(7036): 944-947.

[8] GHAJAR J, HARIRI R, NARAYAN R, et al. Survey of critical care management of comatose, head injured patients in the United States [J]. Crit Care Med, 1955, 23(3): 560-567.