普外科腹部手术后肺栓塞的预防研究进展

　　作者：牛旭　李志霞 作者单位：100730　首都医科大学附属北京同仁医院普外科

　　【关键词】 普外科 腹部手术 肺栓塞 预防

　　肺栓塞(pulmonary embolism，PE)是临床上腹部手术后的一种严重并发症，通常继发于深静脉血栓(deep vein thrombosis，DVT)，其中尤以下肢DVT多见。手术是PE和DVT的易患因素，术后PE具有漏诊率高、猝死率高的特点，故对容易导致发生腹部手术后PE的因素进行分析及早期预防显得尤为重要，本文就此进行综述。

　　一、发病率与危险因素

　　PE和DVT是静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)这一疾病不同的临床表现，他们有着共同的危险因素，大部分的PE都是继发于DVT。在一项著名的纵向的血栓病因的调查(the longitudinal investigation of thromboembolism etiology，LITE)中，VTE患者中约28%同时患有PE[1]。Murin等[2]也发现在51 233例的VTE患者中有近30%同时患有PE。有部分学者发现在患有DVT的患者中，约有50%(40%～60%)也患有PE[3-4]，并且在患有PE的人中有70%通过进一步的检查可以在下肢静脉中发现有血栓形成[5-6]。

　　PE和DVT是VTE的不同阶段，他们的临床特点不相同，无论是急性发作还是复发性的，既往患有PE的患者比患有DVT的患者的死亡率要高[2]。一项前瞻性的队列研究发现急性发作的致死性的PE的死亡率为7%～11%[7]。

　　在调查研究DVT和PE相关的发生率过程中，最重要的方法是根据尸检报告。在308例(13.1%)尸检中，PE被认为是诱发死亡的主要原因[8]。国内报道，一组103例DVT患者的临床分析发现，并发PE者为45%，与国外资料相似。北京协和医院对1950～1982年的100例PE患者临床资料(包括90例病理资料)进行分析，发现PE占同期尸检总数的3%(90/2732)[9]。

　　(一)术后PE的发病率

　　在西方国家中，PE被认为是术后的一种高死亡率的严重并发症，也是住院患者死亡的一个重要原因，尤其是那些经历大型手术的患者。一份回顾性报道指出，经尸检证实校正的术后PE的发生率为1.0%(0.6%～1.3%)，致死的PE为0.4%(0.2%～0.5%)。而Sakon等[10]总结了1996～2002年在日本患者中进行手术后并发PE的情况，总发病率为0.33%，其中11 890例腹部手术的患者中有36例发生，3825例胸部手术的患者中有44例发生，19 654例胸腹联合手术的患者中36例发生。按照美国胸科医师协会ACCP(American College of Chest Physicians)制定的危险标准，中等危险的手术后致死性PE的发生率为0.9%，相当于日本报道(0.08%)的10倍[11]。

　　在解释亚洲国家和西方国家不同地区VTE发病率不同的原因当中，除了亚洲的环境因素、饮食因素与西方国家有相当的差异之外，亚洲国家大部分地区无法通过尸检来证实VTE的发生[12]。目前已有文章指出其实亚洲人发生术后VTE的概率不比西方低，一份最近有关亚洲人发生术后PE的前瞻性的流行病学调查中发现，在普外科的腹部手术后没有进行抗凝预防治疗的患者发生DVT的概率是13%(95% CI 10～16)，有症状的PE的发生率为1%(95% CI 0～2)，而患者中患有PE的死亡率为31%[13]。

　　同时也有些亚洲学者研究在普外科接受结直肠手术的患者中，DVT的发生率为3%～28%[14]。产生较大差异的主要原因是手术风险的高低不同，从高风险的结直肠手术到低风险的腹壁手术。这当然明显低于高加索地区人28%～44%的VTE发生率[15]。但是由于还没有在相似手术和相同诊断方法的条件下，对不同地区术后发生PE进行对比研究，所以这种VTE发病率的不同，也无法真正描述地区VTE的准确性。

　　但是根据1966～2002年发表的几份亚洲国家的尸检资料分析得出，PE导致的死亡率为0.08%～4.70%[16]，明显低于西方国家报道的5%～24%的死亡率[12]。有位香港学者调查了1975～1989年和1990～1994年2个时期与VTE相关的死亡率从0.58%上升到4.70%。但是这2个时期近20年的尸检率其实并没有升高，因此可以反映出VTE近几年发生率是增长的[16]。

　　(二)危险因素

　　在术后DVT 的患者中，有51%～76%的患者可能会发生PE，但因为只有在大面积PE的情况下，即栓塞面积达50%以上时，患者才会有明显的临床症状，当栓塞面积达 80%以上时会发生致死性的PE，所以只有对其危险因素多加注意并采取有针对性的主动预防才可以使PE的发生尽可能减少。

　　1. 与手术相关的危险因素：包括感染、卧床、脱水、手术的时间和术式[17]。手术时间越短，手术方式越简单发生PE的风险也就越小。例如腹股沟疝修补术的患者只有0.04%会发生静脉血栓。相比之下，大型的手术就有较高的发生PE的风险，有学者对以下8种术式回顾性分析，发现结、直肠手术、胰切除术、胃切除术、食管切除术、肝切除术、肾切除术、脾切除术依次增加发生DVT/PE的风险[18]。

　　值得注意的是，腔镜手术一直被认为是创伤小、风险小的手术方式，但事实上其术后发生静脉血栓的风险是有争议的[19]。153 832例胆囊切除术的荟萃分析显示，腹腔镜术后DVT的发生率和致死性PE的发生率分别为0.03%、0.02%，而常规开腹手术则分别为5.0%、0.4%[20]。另外一些腹腔镜手术，包括胃底折叠术、结肠切除术、脾切除术则发生VTE的可能性较低[21]。

　　麻醉方式的不同也同样对术后继发DVT/PE有着重要的影响，全身麻醉比椎管内和硬膜外麻醉发生的风险明显要高。也有学者认为，无论选择什么麻醉，手术时间只要超过3.5 h，术后DVT的发生率呈指数倍增长[22]。

　　2. 与患者相关的危险因素：包括年龄、肥胖、静脉曲张、VTE既往史、吸烟、恶性肿瘤、激素替代治疗及服用避孕药、Ⅴ因子基因变异等，这些都与术后较高的静脉血栓发生率密切关联。而怀孕、性别、种族、化疗、心血管疾病、ABO血型等影响因素还尚无一致的意见[23]。

　　恶性肿瘤作为独立的单一因素明显增加了患者发生VTE的风险。肿瘤患者比非肿瘤患者进行相似的手术后，即便是进行了抗凝治疗，发生DVT和PE的危险也会分别增加2倍和3倍[24]。约1%～5%的肿瘤患者接受大型手术后会死于PE[17]。肿瘤患者发生有症状的VTE，有较高的早期死亡危险度(危害比4.90，P<0.0001)[25]。亦有学者研究100 000例乳腺癌患者，发现VTE能明显降低患者的2年生存率[26]。

　　通常发生VTE的患者的肿瘤都是实体肿瘤，但是Falanga等[27]发现血液系统的恶性肿瘤也同样会发生VTE。临床上，肿瘤患者发生VTE的危险时期大部分是在住院期间接受手术、全身系统治疗时，尤其是长期卧床无法下地活动期间[28]。

　　近几年以来肿瘤患者VTE的发生率呈明显增长趋势，这其中部分原因与目前快速发展的影像诊断技术和螺旋CT的广泛应用密不可分[29]。并且肿瘤患者在接受化疗时更容易发生VTE，这种增长与肿瘤患者肿瘤的恶性程度、治疗的强度、一些新治疗方法有关，而且这些因素都会直接导致血管内皮的损伤[30]。Zangari等[31]发现目前抗肿瘤新生血管生成药物如贝伐珠单抗与动、静脉血栓形成都有明显关联。另外，应用红细胞生成刺激药物、输注血制品都可能会增加肿瘤患者发生VTE的风险[32]。

　　二、术后PE的预防

　　目前在国外已经有很多关于预防和治疗术后PE等VTE方面的指南，其中较权威的是ACCP制订的关于血栓预防的循证医学指南。2008年新发表的指南认为手术的类型包括骨科、普外科、妇产科、泌尿外科以及神经外科，和患者发生VTE的危险因素共同决定了患者发生VTE的危险等级，这对于制订合理的预防VTE的治疗方案有很重要的意义。ACCP认为对于将进行普外科、妇产科、结直肠手术的具有高危险、极高危险的患者应当常规进行药物预防，而对于相对低风险的患者只需要早期下地活动即可。对于中等手术风险的患者，可以联合药物方法和物理方法预防，如低剂量肝素、低分子肝素及加压弹力袜等[30]。

　　但是在住院期间，患者发生VTE的危险因素并不是固定不变的，例如1例中等危险程度的患者在手术中被意外发现了恶性肿瘤从而具有了高等危险，因此预防方案也应进行相应的改变[33]。

　　(一)药物预防

　　肝素和低分子肝素可以通过加速抗凝血酶介导的对Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ因子的灭活作用，阻止血管内凝血机制的启动来阻止凝血酶的形成，从而抑制术后高凝状态的形成以达到预防静脉血栓的目的。荟萃分析显示，术前2 h使用5 kU的普通肝素，术后每8 h或者12 h继续使用，能够显著使DVT的发生率从22.4%降低到9.0%，有症状PE的发生率从2.0%降到1.3%，致死性的PE发生率从0.8%降到0.3%，总死亡率从0.8%降到0.3%[34]。

　　早在1975年，一项国际多中心合作的调查中，随机选取约4000名接受大型手术的患者，其中约2000名患者用低剂量肝素抗凝作为试验组，另外约2000名患者不接受任何预防措施作为对照组进行对比研究。实验组术前2 h开始应用低剂量肝素5 kU，术后1 d 3次应用相同剂量直至患者完全下床活动时停止。对其中约70%的死亡患者进行了尸检证实通过药物预防PE，可以降低0.7%的死亡率。且肿瘤患者致死性PE的发生率是1.6%，而接受预防抗凝治疗后只有0.4%的发生率[35]。2002年的另一个荟萃分析，在围手术期应用低剂量肝素可降低无症状的VTE近67%的发生率，降低致死性PE的发生率达68%，降低围手术期总的死亡率约21%[36]。

　　过去20年中，低分子肝素逐步成为围手术期患者进行血栓预防的首选。1995年，McLeod等[37]评价了低分子肝素在高风险肿瘤手术中预防血栓栓塞的作用，发现较高剂量的低分子肝素组术后DVT的发生率是8.5%，远低于低剂量的对照组(14.9%)。也有研究对比了低分子肝素和低剂量肝素在围手术期预防静脉血栓效果，470例进行结肠恶性肿瘤手术的患者中，术后VTE的发生率低剂量肝素组为16.9%，低分子肝素组为13.9%(P=0.05)[38]。低分子肝素的优势在于使用很方便，无需监测，发生肝素诱导的血小板减少症可能性较低，产生更好的抗凝效果[39]。

　　另一项较大的荟萃分析研究在进行肿瘤手术的患者中随机应用低剂量肝素与低分子肝素预防血栓，发现通常每日1次低分子肝素和每日2～3次低剂量肝素在DVT的发生率、其他临床血栓栓塞事件、围手术期死亡率等方面效用是相同的，而且低分子肝素和低剂量肝素在术后大出血、创面血肿等方面是同样安全的[38]。

　　最近研究表明，在23 000例经历大型手术患者中，随机使用低剂量肝素每日3次或者低分子肝素3.5 kU每日1次，围手术期不连续间断使用14 d，经尸检证实，使用低剂量肝素术后致死性PE的发生率是0.16%，使用低分子肝素为0.15%[40]。

　　磺达肝癸钠是一种人工合成的选择性因子Ⅹa抑制剂，在一项磺达肝癸钠和低分子肝素的对比研究中，对3000例进行了高风险的腹部手术患者进行评价，VTE的发生率分别为4.6%和6.1%;出血率为3.4%和2.4%，它们之间的差异没有统计学意义。使用磺达肝癸钠后没有出现肝素诱导的血小板减少症，但是相比依诺肝素，出血的概率却极大地增加[39]。

　　普外科手术中，使用药物预防血栓形成的时间长短还有待确定。Muntz等[33]发现有超过56%的患者发生VTE是在出院以后，肿瘤患者进行手术后40%的VTE事件发生在手术后21 d以后。有学者发现肿瘤患者在进行腹部或者盆腔手术后，依诺肝素应用4周与1周相比，VTE的发生率从12.0%降到4.8%[41]。

　　ACCP指南认为，对接受普通外科大手术的患者，建议预防措施一直延续到出院，对于择期的高风险的普通外科手术，包括经历肿瘤手术或先前有VTE病史，建议继续使用低分子肝素预防直到出院后第28天[30]。

　　(二)物理预防方法

　　除药物以外，还有另外一些预防静脉血栓形成的物理方法，如应用加压弹力袜和间断气囊压迫，能减少50%近端静脉血栓的形成和降低40%的PE发生率[42]。荟萃分析发现，与不进行预防措施相比，间断气囊压迫能使DVT形成的风险降低60%。在腹腔镜手术中，间断气囊压迫也能减少气腹时对股静脉压迫产生的副作用[43]。欧洲腔镜手术联合会强烈推荐在较长时间的腔镜手术中使用间断气囊压迫装置[44]。

　　另外，加压弹力袜联合低剂量肝素使用时，可以使术后发生DVT的危险降低近47%。只有一小部分研究认为物理预防方法可以作为围手术期单一治疗方法预防术后PE的发生[45]。多数学者认为肿瘤患者进行高风险的手术时，只有在无法使用药物预防的情况下，如存在凝血功能障碍(血友病)、口服抗凝药物、肾功能不全、脑出血、应激性溃疡、急性血小板减少、严重肝病导致的凝血机制紊乱或者眼内、颅内、硬膜外腔可能出血的情况时，才应当用物理方法替代药物方法[42]。

　　三、肿瘤患者的预防

　　虽然证据表明在围手术期的恶性肿瘤患者中进行VTE的预防有很明显的益处，但是相关调查显示VTE的预防措施并没有被合理、恰当地执行。美国相关研究发现，只对28%肿瘤患者进行了血栓预防，且大部分肿瘤患者比非肿瘤患者更不愿意接受VTE的预防(OR=0.40，P=0.0007)。根据指南进行正规血栓预防的患者也比较少[46]。ACCP最近在指南中更新了肿瘤患者VTE的预防方面的内容，推荐对肿瘤手术的患者和住院重症患者应当针对VTE进行预防。

　　另外还有一些学者对抗凝治疗是否能够提高肿瘤患者的长期生存率进行了研究。肝素能够通过影响肝素结合生长受体、肿瘤细胞肝素酶影响肿瘤细胞生长、侵袭、转移，以及细胞表面选择凝集素介导的肿瘤细胞转移[47]。同时，研究证实低分子肝素能限制血管生成，阻止凝血酶介导的血小板聚集，限制血小板在血管内皮上的交联[48]。Kuderer等[49]对11个临床随机对照试验分析得出，对肿瘤患者进行抗凝预防能够明显降低死亡率。其中低分子肝素能够降低8.0%(95% CI 1.6～14.3)的1年死亡率，同时出血并发症没有增加。

　　四、小结

　　总之，术后PE仍然是难处理的一种严重并发症，尤其是对于肿瘤患者和接受高风险手术的患者。目前最好的预防VTE的药物是低剂量肝素和低分子肝素，对于患者接受开腹或者腹腔镜手术超过30 min，指南推荐应当使用药物预防血栓形成，亦应当在术前使用，除非这些药物使用有禁忌。对于具有肿瘤、肥胖、既往有VTE史等高度危险的患者接受手术时，药物预防使用时间至少持续7～10 d，甚至更长。物理预防的效果也相当显著，尽管指南认为其不应当单独使用，但是其如果与药物方法联合使用可以增加抗凝效果。

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