进展期胃癌与血管内皮生长因子及微血管密度关系

　　作者：张 虎 何 涛　 作者单位：(包头医学院第一附属医院普外科,内蒙古包头 014010)

　　【关键词】 进展期胃癌,血管内皮生长因子,微血管密度

　　胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，死亡率在各种恶性肿瘤中占第二位，诊治水平的提高使早期胃癌患者的长期生存率有了很大提高，但是进展期胃癌患者的预后仍不理想。胃癌的发生、发展、侵袭及转移的各个阶段均有赖于新生血管的生成[1]。血管生成是恶性肿瘤生长和转移的基础。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是机体最重要的刺激血管生成的生长因子，而肿瘤组织的微血管密度(microvessel density,MVD)可定量地反映出肿瘤血管生长情况,并可作为多种实体瘤的独立预后因子[2]。在胃癌组织中，VEGF的表达增强与MVD增高相关，随着胃癌浸润深度的增加，VEGF表达阳性率及MVD明显升高，所以胃癌的生长、转移与VEGF、MVD及血管生成有密切的关系。本文就胃癌组织中VEGF表达及MVD值与胃癌进展关系的研究作一综述。

　　1 VEGF与进展期胃癌的关系

　　VEGF是从牛垂体滤泡星状细胞纯化分离到的1种肝素结合因子,能刺激肿瘤细胞的有丝分裂;同时它能特异性地作用于血管内皮细胞,引起血管内皮细胞分裂增殖和血管构建,促进新生血管形成。Feng等[3]在探讨VEGF与临床胃病关系的研究中,应用免疫组化测定了胃癌、胃良性病变及正常胃黏膜的VEGF表达，发现正常胃黏膜和慢性浅表性胃炎无VEGF表达，慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生、发育不良组织和胃癌组织有VEGF阳性表达，并且其阳性率由慢性萎缩性胃炎到胃癌呈递增趋势;同时发现，胃癌中VEGF阳性表达率与TNM分期有关，Ⅲ、Ⅳ期比Ⅰ、Ⅱ期明显升高。张频等[4]研究发现，VEGF在正常胃黏膜组织、癌旁组织和胃癌组织中的表达呈递增趋势，以胃癌组织中VEGF表达最高，正常胃黏膜组织最低;有远处转移胃癌组织VEGF的表达较无转移高。尹清云等[5]应用免疫组化方法探讨了VEGF在胃癌组织中的表达与预后以及预测辅助化疗疗效的关系，发现VEGF阳性率在肿瘤>4 cm 组，Ⅲ-Ⅳ期明显高于<4 cm 组、Ⅰ-Ⅱ期，表明VEGF阳性表达与胃癌的肿瘤大小，临床分期，浸润深度等密切相关。有研究显示VEGF阳性表达与胃癌的浸润深度、淋巴结转移以及预后密切相关[6]。

　　2 MVD与进展期胃癌的关系

　　在胃癌组织中，新生血管管腔扩张、狭窄或变形，微血管分布紊乱呈异质性，内皮细胞形态各异，呈现肿瘤新生血管的特征[7]。此外，微血管密度最高区域多位于癌巢之间、周围的间质组织内或癌组织与正常组织交界处，即所谓“浸润边缘”。因该处为肿瘤细胞生长浸润最活跃的部位，提示高密度的微血管能给周边癌细胞提供更充足的养分，从而加强其浸润能力。而癌旁区到正常区的微血管形态则逐渐规整，数量也逐渐减少。胃癌的MVD显著高于癌旁胃组织，而癌旁胃组织的MVD也显著高于正常胃组织，提示胃癌的发生发展可能是血管依赖性的[7]。血管生成不仅为肿瘤细胞离开原发灶进入循环提供途径，也为转移瘤的生长创造条件，肿瘤细胞侵袭性与诱导血管形成能力是平行的。Ohta等[8]的研究表明，血管生成与肿瘤的淋巴结转移有关。首先，肿瘤血管生成能促使癌细胞通过静脉-淋巴管吻合处，从血液进入淋巴管。其次，血管生成可能伴随着淋巴管生成，更有利于肿瘤细胞直接浸润淋巴管，促进肿瘤向淋巴结转移。研究发现，淋巴结转移组的MVD显著高于淋巴结未转移组，并且随着肿瘤浸润深度的增加，胃癌的MVD也逐渐增加[7]，说明肿瘤的微血管生成与其侵袭能力有关，有助于肿瘤的浸润及转移。同时，胃癌的MVD与TNM分期密切相关，随着TNM分期增高，胃癌的MVD也逐渐增加，因此，胃癌的微血管密度与胃癌的恶性生物学特性密切相关，可作为胃癌的一项预后指标。Maede等[9]研究表明，具有高MVD的胃癌组，其预后显著差于低MVD组;胃癌中高MVD组的生存期及生存率均低于低MVD组，进一步说明了胃癌中MVD的增加与其预后不良密切相关。MVD作为一项指标，可以提示胃癌的复发、转移潜能以及远期生存率。

　　3 MVD与VEGF表达在进展期胃癌进展中的关系

　　研究表明在胃癌组织中，VEGF表达具有明显异质性，癌旁组织中表达最强。因为癌旁组织中癌细胞增生活跃，癌细胞分泌释放大量VEGF[10]。VEGF表达阳性率随着胃癌浸润深度、肿瘤分期的升高而增加，提示VEGF促进胃癌肿瘤血管形成，有利于癌细胞生长增殖，促进肿瘤细胞向深层浸润。研究证实,血管生成因子(含血管内皮生长因子)可促进肿瘤微血管生成,丰富的肿瘤新生血管必然会加速实体瘤的生长、浸润及转移。因此肿瘤血管形成将成为判断恶性肿瘤转移及预后的 1个独立指标[11]。MVD被认为是能反映肿瘤血管生成程度的1个指标,而VEGF表达与MVD关系密切,二者与胃癌浸润、生长、转移及预后有密不可分的关系。Takahashi等[12]报道，肿瘤MVD值及VEGF阳性表达随低分化髓样腺癌进展而升高,认为这种类型胃癌是血管依赖性的。Maede等[11]观察到新生血管计数在VEGF阳性胃癌中明显高于VEGF阴性胃癌，而且VEGF阳性患者比VEGF阴性患者预后不良。有研究检测了45例胃癌组织及20例浅表性胃炎标本中VEGF的表达及MVD值，将MVD与胃癌TNM临床分期、病理特征进行回顾分析,同时取浅表性胃炎作对照组,结果显示：VEGF在胃癌组织中有较强阳性表达,其在胃癌组织阳性表达率显著高于浅表性胃炎,二者之间差异具有统计学意义[13]。胃癌组织内MVD值明显高于浅表性胃炎的MVD值,二者之间差异也具有统计学意义。说明VEGF异常表达、癌组织中MVD值增高与胃癌促血管形成密切相关。随着胃癌逐渐发展，MVD值也逐渐增加，肿瘤血管增生活跃。

　　综上所述，在胃癌患者中，随着胃癌逐渐发展,胃癌组织及癌旁组织中VEGF表达阳性率和MVD值明显增高，因此VEGF表达、MVD值可作为胃癌生长、浸润、转移的重要指标。这给我们提供了一个治疗肿瘤的新思路，即通过抗肿瘤新生血管的形成，抑制胃癌的发生和发展，这个治疗策略可能是恶性肿瘤靶向治疗的又一新途径。

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