黏蛋白MUC1与肿瘤

　　作者：高 芳 周立社 贾彦彬　 作者单位：(包头医学院，内蒙古包头 014060)

　　【关键词】 黏蛋白MUC1,肿瘤

　　MUC1是一种膜结合型黏蛋白，在许多组织的上皮细胞表面都有丰富表达，对正常的上皮起润滑和保护作用;同时，MUC1可和多种分子相互作用，从而影响细胞的生理生化功能。然而，MUC1的异常表达也是多种癌症和炎性疾病的一个显著特性，由于MUC1在大多数肿瘤中超表达以及异常糖基化，所以，MUC1也被认为是一种肿瘤相关分子。

　　1 MUC1结构

　　MUC1基因位于染色体1q21，含有1 201个核苷酸。MUC1蛋白由单一的转录物编码、翻译而成，然后自我切割成两个亚基，形成一个稳定的非共价连接的复合体[1-2]。MUC1氨基端亚单位(MUC1-N)含有不同数目的由20个氨基酸组成的串联重复(VNTRs)，串联重复被广泛地糖基化，数目在20到120之间，不同个体含有的串联重复数目不同[3-4]。MUC1-N通过与跨膜的MUC1羧基端(MUC1-C)连接而与细胞表面相结合。MUC1-C包含一个58个氨基酸组成的细胞外结构域(MUC1-C/ED)、一个28个氨基酸组成的跨膜结构域和一个72个氨基酸组成的细胞内结构域(MUC1-CD)，MUC1-CD有许多可被磷酸化的酪氨酸和丝氨酸[5]。

　　2 MUC1与肿瘤

　　2.1 MUC1介导癌细胞的存活

　　在人类癌细胞中，MUC1-C/ED的第36位氨基酸-Asn(Asn-36)被糖基化，形成了半乳糖蛋白-3(galectin-3)配体的结合位点[6]，因此，galectin-3作为桥梁，使MUC1-C和表皮生长因子受体以及其他细胞表面分子相连接[6]。循环中的galectin-3和MUC1相互作用增强了癌细胞与内皮的黏附，从而促进其转移[7]。此外，MUC1-CD的酪氨酸和丝氨酸磷酸化位点能够结合多种蛋白，通过影响不同基因的转录、细胞的增殖和凋亡，参与肿瘤调控[8-9]。

　　2.2 在不同的信号途径中MUC1介导细胞加速生长和改变

　　在正常细胞和癌细胞中，生长因子受体都是生长的关键调节子，一个生长因子信号的组成型激活会导致增殖失控并且恶转。

　　2.2.1 MUC1与ErbB家族相互作用

　　在MUC1转基因的乳腺癌小鼠模型中，通过MUC1-CD，MUC1可和生长因子受体酪氨酸激酶的ErbB家族结合，增强依赖ErbB的信号转导。ErbB家族包括ErbB1/EGF受体、ErbB2/HER2/Neu、ErbB3和ErbB4。随着配体结合和受体激活，这些受体就会被胞饮并被转运到溶酶体降解[11]。生长因子受体的下调是一个复杂并被严格调控的过程。有研究显示[10]：在乳腺癌细胞中，MUC1可抑制生长因子介导的泛素化和ErbB1的降解，同时促进ErbB1的再循环，从而增强ErbB1的信号转导[10]。通过与ErbB激酶相互作用，从而稳定和增强ErbB信号，MUC1能够激活细胞外的信号调控激酶Erks1和Erks2，因此，增强了细胞的增殖[12]。

　　2.2.2 MUC1与成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)相互作用

　　用成纤维细胞生长因子刺激乳腺癌细胞可使MUC1-CD的酪氨酸磷酸化，增强MUC1与β-联蛋白(β-catenin)的结合。而β-catenin是Wnt信号传导途径的主要效应子[13]。这一发现首次证明了MUC1可与信号传导途径相互作用，促进细胞加速生长和肿瘤发生。MUC1能增加细胞质和细胞核β-catenin的水平，而β-catenin的失调对于多种肿瘤的发生至关重要[14]。

　　2.2.3 MUC1与雌激素受体α(ERα)相互作用

　　MUC1可与ERα相互作用，调控细胞增殖。MUC1能够直接结合在ERα的DNA结合结构域，通过封闭ERα的泛素化和降解，稳定ERα，这一相互作用可被雌激素强化[15]。此外，MUC1能强化ERα介导的转录以及其介导的乳腺癌细胞的生长和存活[15]。

　　2.3 MUC1抑制癌细胞的死亡

　　有研究显示MUC1能抑制氧化应激诱导的细胞死亡。对于遗传型毒性的应激，MUC1能够调节p53应答基因，从而调控细胞的命运[16]。在细胞应激中，p53肿瘤抑制子可诱导细胞的生长停止、DNA修复、衰老、分化或凋亡[17]。p53目标基因的选择性的反式激活决定细胞凋亡或生长停止以及修复应答[18]。MUC1能直接结合在p53调控结构域，选择性地促进生长停止基因的转录，降低凋亡基因的转录，从而减少细胞的死亡[16]。此外，MUC1能促进抑制凋亡的Bcl-XL和P13K/Akt信号传导途径的活化，缓解遗传型毒性诱导的凋亡[19]。Agata等[20]的研究显示MUC1可和半胱天冬酶8(caspase-8)直接结合，封闭死亡诱导的信号复合体中caspase-8的募集，因此阻止死亡受体诱导的体外凋亡途径。在肿瘤细胞中，由于MUC1的超表达，从而促进肿瘤细胞的存活。

　　总之，大量的研究都支持MUC1可通过生长因子受体、β-catenin以及ERα促进细胞增殖，同时通过调控p53等抑制细胞的凋亡，从而在肿瘤的发生发展中起到了重要的作用。

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