脑保护的新武器――依达拉奉

　　作者：邵鹏 邵萍  　　作者单位: 1 264001 山东烟台，烟台市烟台山医院神经内科  2 山东烟台，烟台大学医院  　　【关键词】  脑卒

　　脑卒中目前已经成为人类死亡率最高的三大疾病之  一，其发展快、恢复慢和高死亡率、致残率的特点，给患者和  家庭、社会带来了极大的痛苦和沉重负担。在国际心、肺及  血液研究院的动脉粥样硬化危险因素的社区研究中，缺血  性脑卒中占所有卒中的83%    ［1］    。近年来药物溶栓治疗和  血管内治疗为缺血性脑卒中提供了有效地治疗和预防措  施。但是溶栓和血管内治疗均有严格的入选指征，尤其是  溶栓治疗时间窗要求更为严格。由于大多缺血性脑卒中有  夜间发病和静止性起病的特点，再加上很多患者及家属对  缺血性脑卒中的认识不足，造成了在临床上有相当比例的  缺血性脑卒中患者在就诊时已经丧失了溶栓治疗的最佳时  机，而且溶栓治疗后的缺血/再灌注也会造成脑细胞的损  伤。因此，能够有效地保护和改善缺血及再灌注后脑细胞  功能的措施和方法就显得尤为重要。   

　　1    急性缺血性脑卒中的治疗途径  

　　包括三个部分:（1）使用溶栓药物促使闭塞血管产生  快速和无害的再通以及缺血组织的再灌注;（2）使用抗血  栓药物或者抗血小板药物改善缺血半暗带的循环;（3）神  经保护    ［2］    。溶栓治疗的途径可以分为静脉溶栓和动脉溶  栓两种，目前最常用的药物有tPA（组织血浆纤溶酶原激活  剂）和UK（尿激酶）。抗血栓和抗血小板药物有肝素、低分  子量肝素、阿加曲班、阿司匹林、降纤酶等。神经保护药物  的治疗重点是缺血半暗带，因为该区域的脑细胞并不像脑  卒中核心区域的细胞那样发生了不可逆的损伤。神经保护  药物的治疗作用是针对脑细胞损伤的机制，如细胞内钙离  子超载，反应性氧的产生、分解代谢或者能量消耗酶的激  活、凋亡或者炎症    ［3～5］    。然而，近期完成的和正在进行的神  经保护药物治疗急性缺血性脑卒中的临床试验结果却令人  失望，包括谷氨酸盐拮抗剂（CGS 19755，Apiganel，GV   150526）、电压门钙通道拮抗剂（尼莫地平）、钠通道拮抗剂  （磷酸苯妥英）、自由基清除剂（替拉扎特）等都未显示出满  意的疗效    ［1］    。2001年，已经完成三期临床试验并被证明能  够有效地改善急性缺血性脑卒中患者病情的一种新型自由基清除剂在日本被批准上市，这种新药就是依达拉奉  （Edaravone/MCI-186）。   

　　2    依达拉奉的作用机制  

　　脑卒中发生后，闭塞血管在短期内再通有可能恢复脑  功能，但是超过一定时间的持续缺血就会造成不可逆的脑  细胞损伤。在不可逆损伤的缺血中心部位的周围则是可生  存的半暗带，在一定时间后即便恢复血供仍有一部分会发  生迟发性神经细胞死亡，会导致兴奋性氨基酸释放、神经细  胞钙内流、自由基产生等各种相关性因子，特别是自由基的  产生被认为是造成脑功能障碍的主要因素之一    ［6，7］    。缺血  状态时花生四烯酸代谢系统亢进可以导致自由基的产生增  加，构成细胞膜磷脂中不饱和脂肪酸过氧化会引起细胞膜   的损伤，都会加重脑细胞的功能障碍。体外试验观察到依  达拉奉能够抑制羟自由基诱导的过氧化反应和细胞损  伤    ［8］    。动物实验观察到脑缺血后依达拉奉的治疗剂量能  够依赖性地阻止再循环后羟自由基的生成增多和缺血3天  后的神经细胞死亡    ［9］    ，能够阻止中枢花生四烯酸级联引起  的脑水肿    ［10］    ;能够降低黄嘌呤氧化酶―次黄嘌呤系统中的  超氧阴离子生成    ［11］    ;能够有效地阻止脑缺血/再灌注区域  葡萄糖利用度的增高    ［12］    。之所以能产生以上作用，是因为  作为酚类化合物的依达拉奉具有较强的自由基清除作用，  对体内的活性氧分子有消除作用，能抑制脂质过氧化。这  些试验也充分证明了依达拉奉通过清除自由基抑制脂质过  氧化和细胞坏死从而改善脑缺血及再灌注后的细胞功能，  达到脑保护的作用。   

　　3    讨论  

　　同样，临床试验也得出了满意的结果，依达拉奉的安全  性较好，能够改善脑梗死急性期的主要症状如神经症状、日  常生活动作障碍和功能恢复，发病后24h以内给药疗效显  著    ［13，14］    。依达拉奉不影响血液凝固、血小板聚集、纤维蛋  白溶解及出血时间    ［15］    ，因此不会增加出血的危险，不影响  溶栓、抗凝、抗血小板治疗，也正因为有此特点以及在犬的  蛛网膜下腔出血模型中观察到依达拉奉可以防止大脑血管  痉挛    ［16］    ，用于治疗蛛网膜下腔出血疾病的Ⅲ期临床试验目  前正在日本进行。  综上所述，依法拉奉使我们看到了治疗缺血性脑卒中新的希望，有幸的是，我国江苏先声药业有限公司研制的依  达拉奉注射液目前也已经正式上市了。本文的目的是通过  现有的资料，向广大的临床医师介绍这一值得推广的新药，  并通过大家的应用和观察，进一步认识和了解依达拉奉，最  终给众多的缺血性脑卒中患者带来福音，使患者、家庭和社  会都能从中受益。    

　　【参考文献】   

　　1  姜卫剑，王拥军，戴建平.缺血性脑血管病血管内治疗手册.北  京:人民卫生出版社，2004，1. 

　　2 Tanahashi N，Fukuuchi Y.Treatment of acute ischemic stroke:recent   progress.Internal Medicine，2002，41（5）:337-343. 

　　3 Lee JM，Zipfel GJ，Choi.The changing landscape of ischaemic brain   injury mechanisms.Nature，1999，399:A7-A14. 

　　4 Lee JM，Grabb MC，Zipfel GJ，et al. Brain tissue responses to ische-  mia.J Clin Invest，2000，106:723-731. 

　　5 Dirnagl U，Iadecola C，Moskowitz MA.Pathology of iscaemic stroke:  anintegrated view.Trends Neurosci，1999，22:391-397. 

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　　8 Watanabe T，Morita I，Nishi H，et al.Preventive effect of MCI-186   on 15-HPETE induced vascular endothelial injury in vitro，Prosta-  glandins Leukot Essent Fatty Acids.1988，33:81-87.  　　9 Toshihiro Y，Satoshi Y，Toshiaki W，et al.Delayed neuronal death   prevented by inhibition of in creased hydroxyl radical formation in a     transient cerebral ischemia.Brain Research，1997，762:240-242. 

　　10  Toshiaki W，Mitsuo E.Effects of an antistroke agent MCI-186 on   cerebral arachidonate cascade.JPET，1994，271:1624-1629. 

　　11 Wu TW，Zeng LH，Wu Jun，et al.MCT-186:further histochemical   and biochemical evidence of neuroprotection.Life Sciences，2000，  67:2387-2392. 

　　12 Satoshi YK，Kyuya K.The changes of LCGU and r-CBF in the   MCA occlusion-recirculation model in rats and the ameliorating   effect of MCI-186，a novel free radical scavenger.Molecular and   Chemical Neuropathology，1997，32:123-128. 

　　13 田中正彦.Pharmacological and clinical profile of the free radical   scavenger edaravone as a neuroprotective agent.Folia Pharmacol.  Jpn.2002，119:301-308. 

　　14 Edaravone Acute Infarction Study Group.Effect of a novel free rad-  ical scavenger，edaravone （MCI-186），on acute brain infarction.  Randomized，placebo-controlled，double-blind study at multi-  centers.Cerebrovascular Diseases，2003，15（3）:222-229. 

　　15 Watanabe Y，Watanabe T，Ando K，et al.Drug interaction between   radical scavenger，3-methyl-1-pheny1-2-pyrazolin-5-  one （MCI-186），and stroke-medicating agents.Jpn Pharmacol   Ther，1997，25:1709-1718. 

　　16 Nakagomi T，Yamakawa K，Sasaki T，et al.Effect of edaravone on   cerebral vasospasm following experimental subarachnoid hemor-  rhage.J Stroke Cerebrovasc Dis，2003;12（1）:17-21.