重症监护病人癫发作和持续状态的治疗
发表时间：2010-03-25 浏览次数：573次
作者：王运良 孟凡超 耿爽 作者单位：1)解放军第一四八医院神经内科 淄博 255300 2)郑州市第三人民医院神经内科 郑州 450000 【关键词】 癫;重症监护;持续状态
重症监护病房发生癫和癫持续状态(SE)主要见于两类病人：一是持续或反复的癫发作需要强化治疗的病人;二是内科或因手术住院在ICU期间发生癫的病人。本文对癫和SE的概念、流行病学、分类、病因学、诊断和预后以及对全身和神经学的影响的最新进展做一综述，同时对癫和SE病人的治疗重点，尤其是器官衰竭和器官移植后病人癫发作的进展进行综述。
1 流行病学与发病原因
1.1 流行病学及定义 SE仍是临床上一种严重的、威胁生命的紧急情况，De Lorenzo等推测美国每年15万多个体受癫的影响， 4万多人死亡。欧洲流行病学和临床神经心理学第十次会议将SE定义为“癫反复发作或延长到固定的和持续状态的疾病特点”。国际癫分类对SE的定义是“任何类型的癫发作持续30min以上或发作间歇期病人意识状态不能恢复持续30min以上”。选择30min的理由是根据动物模型引起神经损伤的最小时间确定的。Bleck等定义SE是一种持续的或反复的癫发作持续20min以上。最近，Lowenstein等建议由于人类的复杂性，根据神经损伤的原理来定义SE是不可靠的。他们提议“我们不应等待10min或10min以上才开始治疗SE。”Treiman等定义明显痉挛的SE是两次或以上全身痉挛发作，两次发作之间意识不能完全恢复，或者持续痉挛活动超过10min以上[1]。从实际目的出发，如果癫发作超过5min应该考虑SE，因为很少单次癫发作持续5min。
1.2 SE分类 1967年，Gastaut根据癫的症状学，首次将S区分为两种主要类型。第一种类型是全身发作性SE，再分为2组：(1)全身惊厥性SE(GCSE)，强直阵挛SE，或大发作性SE，强直性SE，阵挛性SE或肌阵挛性SE。(2)非惊厥性全身性SE，包括部分小发作。第二种类型是部分SE，再分为2组：单纯部分SE(躯体运动或失语性SE)和复杂部分SE。Gastaut分类中的单侧SE仅见于婴幼儿和年幼儿童，无规律性SE见于新生儿。
1.3 病因学 ICU内癫发作有多种原因，各治疗中心、病人群和各年龄组的病因不同，基本病因分类如下：(1)既往癫加重;(2)急性神经损伤，包括脑血管病：梗死，出血(包括SAH，硬膜下或脑实质出血，脑室内出血)和血管炎;(3)AED中断;(4)感染性脑膜炎，脑炎，脑脓肿;(5)头外伤;(6)低氧;(7)脑肿瘤;(8)脱髓鞘疾病;(9)幕上病变手术;(10)急性全身性损伤;(11)电解质紊乱：低钠血症，低钙血症，低镁血症，低磷血症(尤其酗酒)低血糖、高血糖伴高渗状态也可引起局部癫发作;(12)维他命缺乏：B6;(13)药物滥用，尤其可卡因;(14)中毒;(15)高血压脑病/子/后部可逆性脑病综合征;(16)低血压;(17)器官衰竭:肾脏，肝脏;(18)多系统疾病，如系统性红斑狼疮;(19)药物：不良反应/中毒/中断(苯二氮卓艹类、巴比妥);(20)酒精相关疾病;(21) 全身感染/败血症。
Lowenstein等对154例全身性SE病人观察发现，93%病人入院前有过发作，两种主要的原因是抗惊厥药物中断或病人不顺从以及与饮酒有关。其他病因包括卒中、药物中毒、CNS感染、肿瘤和代谢原因。阳性SE组70%和阴性SE组34%的有神经学原因。另一研究发现，成人SE的主要原因是抗癫药物(AEDs)浓度不足(34%)，以前有发作症状(25%)和卒中(22%)。在NCSE(非惊厥性癫持续状态)性病人，Towne证实缺氧或低氧是主要原因(42%)，其次是脑血管病(22%)[2]。在印度，神经感染原因常见，尤其是神经囊虫病和结核病。
癫治疗中，主要是针对病因治疗，尤其对中毒或代谢引起的发作。癫发作阈值降低受多种因素的影响，对单一病因的识别非常困难，如急诊医学和神经学病程、药物、肾衰和肝脏衰竭、感染、发热、缺氧、代谢异常或碱中毒。由于癫发作复杂性，对ICU病人很难确定药物诱发癫的发生率，亚胺培南与癫发作的关系常被引证。一项研究发现使用亚胺培南使癫发作的危险增加，但不使用亚胺培南的病人时也发生癫。这种发现强调亚胺培南混淆了变量的可能性，是疾病或感染严重的标志，而不是促使癫发作[3]。下面列出促使癫发作的药物类型。
1.4 药物有关的癫发作阈值降低 抗抑郁药，多见于安非它酮和马普替林;神经松弛剂，吩噻嗪类和氯氮平;锂盐;巴氯酚;AEDs中断超过治疗浓度的苯妥英(包括游离浓度过高);茶碱;镇痛剂：盐酸哌替啶，芬太尼和曲马多;鸦片戒断;巴比妥中断。抗生素：β内酰胺类(头孢唑啉)，碳青霉烯类(亚胺培南)，喹诺酮类，异烟肼(与维生素B6合用)，甲硝唑。抗心律失常药：美西律，利多卡因，地高辛。放射性造影剂：免疫调节剂：环磷酰胺、他克莫司、干扰素;化疗药物：烷化剂，苯丁酸氮芥和马利兰。
2 诊断与预后
2.1 诊断 NCSE存在漏诊现象，它有多种表现方式，包括轻度个性改变、昏睡、焦虑、眨眼、面部抽搐、自动症和昏迷。惊厥性SE过后，非惊厥性SE持续存在，甚至在临床发作终止后依然存在。Richmond等研究发现，14%惊厥性SE发作终止后存在电图SE和脑电图(EEG)SE，48%病人间歇期有癫样电图。以前没有癫或癫发作没有临床证据的神经重症单元病人，34%存在非惊厥性癫，严重头外伤病人为16%，昏迷病人8%。哥伦比亚大学对570例病人进行持续EEG监测，110(19%)例有癫发作，其中101例(92%)为非惊厥性发作，仅能被EEG监测发现。近半数病人的首次发作在第1h内被记录到，半数病人甚至延长普通EEG也没有证实非惊厥性发作。作者推论，对非昏迷病人24h EEG监测是对非惊厥性癫的合理筛查(95%非昏迷病人首次癫发作在24h内)，但对昏迷病人需要48h或更长时间(80%首次发作在24h)[4]。
2.2 预后 美国两项大样本的研究发现SE后整体死亡率相似，罗切斯特的研究为21%，里士满的研究22%(但老年人整体高达38%)。Towne等报道253例成年SE后1个月的病死率，在SE>60min者为32%，而30～59min者为2.7%，病死率增加与年龄>70岁有关。最近，Koubeissi等发现GCSE住院病人在院病死率为3.45%[5]。1996年里士满的研究证实，机械通气病人病死率是不用机械通气病人的3倍，也证实高龄与病死率增高有关。
3 SE后遗症
3.1 脑水肿 Lothman等用持续海马连激制备的SE模型，当SE进展时，尽管电刺激引起动物的癫活动，但动物很少有运动表现，几小时后癫停止，动物回到正常状态。9个月后开始有自发性部分癫发作症状并持续1年以上，说明急性SE可引起长期癫发作。GCSE常见的后遗症是反复发作的自发性癫，在小剂量毛果芸香碱诱导的NCSE大鼠模型，Krsek及同事发现NCSE 2个月后有长期运动缺失表现，他们也注意到行为紊乱和海马内γ氨基丁酸(GABA)能损害有关[6]。
研究发现，血清生物学标志如神经元特异性烯醇酶(主要位于神经元的糖酵解酶)是神经元损伤的标志。动物实验报道，在锂毛果芸香碱诱导的SE大鼠，神经元特异性烯醇酶与组织损伤的数量有关。在非惊厥性SE发现烯醇酶浓度升高，包括证实有急性脑损伤或无脑损伤病人，SE亚型中烯醇酶浓度过高是临床见于疾病严重病人。
应用不同的磁共振神经成像(MRI)也发现与癫发作相关的急性改变，某些SE病人发生明显的急性海马肿胀，后期海马萎缩和信号异常，颞叶内侧硬化。DeGiorgio等应用病例对照和细胞密度定量方法分析GCSE死亡病人海马的变化，病人锥体细胞明显丧失，但是否属于GCSE的改变还很难确定，因为病理学的改变也见于以前有反复发作癫病史或其他急性病变的结果。由于细胞丧失或生理学改变或突触连接改变的长期后遗症，皮层发生局部或弥散性改变，说明存在整体认知的改变，而不是海马神经元丧失能够解释记忆缺失的结果。
3.2 生理学改变 在GCSE最初30min，主要由交感神经过度活动控制，可能是由升高的儿茶酚胺介导的，然后生理学变化开始回归正常或内平衡破坏过渡到相反的结果。最重要的生理学的紊乱是发热、血压改变、心律失常、肺血管压力改变和血生化的改变。
发热常继发于持续的肌肉活动，临床医生应注意并在处理SE发热前排除感染，尤其是否与血液和脑脊液白细胞升高有关。Meldrum等发现体温升高与脑损伤的严重性有关，并发现神经肌肉阻滞剂能够预防发热。SE早期全身血压升高，但GCSE后期血压回到正常或正常以下。SE的心律失常可威胁生命，Boggs等报道53.8%的SE病人不存在特异的ECG异常，最常见的异常是缺血性改变，也发现ECG异常病人有较高的病死率(37%，无ECG改变为12%)，内源性肾上腺素过度释放影响心脏收缩带坏死。Manno等对SE发作期间死亡的11例病人心脏病理切片进行分析，发现收缩带坏死8例，而对照组22例中仅有5例坏死。SE时交感神经过度活动可发生肺动脉压增高和肺水肿。生化改变如下：继发于过度的无氧代谢活动产生代谢性酸中毒;继发于酸中毒和肌肉坏死可发生高钾血症;儿茶酚胺增高引起高血糖，但SE延长增加胰岛素分泌可引起低血糖[7]。惊厥时间延长引起横纹肌溶解肌酸激酶浓度增高可导致急性肾衰。可疑发作后10～20min催乳素浓度升高，用于鉴别癫和非癫性惊厥，但没有SE的证据。
SE常引起白细胞增多，应排除感染。Barry等对138例SE病人脑脊液分析发现，22.5%脑脊液白细胞数异常，但没有急性损伤病人白细胞数高，后者最高可达28个/mm3。也发现蛋白轻度短暂升高，可能反应BBB破坏。
4 治疗
SE应该在发作5min内开始治疗或者在2次癫发作之间没有完全恢复时开始治疗，急性脑损伤时，通常在单次自限性发作后早期，尤其伴有颅内压增高或血压明显升高及心动过速的病人是相当危险的。对SE和癫发作分为一般支持治疗和特殊治疗。
4.1 一般支持治疗 一般支持治疗是维持生命体征与ECG监测。应密切监测血压，尤其是癫发作持续30min以上者，此时脑自动调节开始失灵，脑灌注压主要依赖于全身血压。此时给予血管内用药如丙泊酚、苯二氮卓艹类和巴比妥类，需要补充液体和血管加压。顽固性GCSE使用咪达唑仑、丙泊酚和戊巴比妥用于挽救气道和建立机械通气。
治疗目的是纠正潜在的危险原因同时终止癫发作，至少半数SE病人有某些急性病因需要关注，当病人稳定时，需要依靠临床表现，辅助检查包括腰穿和头颅CT或MRI，以排除急性结构性或明显病因损害。
4.2 药物治疗 早期开始治疗介入较药物选择更重要，Mazarati等在动物实验证实苯妥英随时间延长疗效明显降低，推测安定和苯妥英对SE无效提示癫进展的某些机制引起对抗癫药的耐药性，尽管苯妥英和苯二氮卓艹类疗效降低，谷氨酸拮抗剂(N甲基D天门冬氨酸或NMDA拮抗剂)如氯胺酮早期无效，但动物实验发现后期有效。在人类，癫发作最初30min内，80%对一线药物反应良好，间歇时间长效果减小。SE病人超过2h以上60%以上对一线抗癫药不敏感，应从以前病史、药物、过敏反应、血液动力学和肝、肾功能考虑AEDs的选择。
仅少数随机、对照试验对SE治疗策略进行比较，比较4种药物治疗GCSE的效果，总数518例病人随机安排接受戊巴比妥(15mg/kg)，苯妥英(18mg/kg)，安定(0.15mg/kg)加苯妥英(18mg/kg)，或者劳拉西潘(0.1mg/kg)。首次选择病人55.5%伴有明显持续状态，但14.9%病人为隐性SE。在阳性个体，静注劳拉西潘最有效，65%病人癫发作停止，戊巴比妥为58%，安定加苯妥英组56%，单用苯妥英为44%。首次药物治疗不能控制的SE病人整体病死率较控制良好者>2倍以上。在VA的协作研究中，首次治疗失败很少对第二线(7%)和第三线(2.5%)药物有反应，提出对二、三线药物的效果问题[8]。
劳拉西潘比其他药物有很多优势，给药块，抗癫作用的持续时间12～24h。Leppin等对劳拉西潘和安定比较，同时给药，劳拉西潘组癫控制89%，安定组76%。结果认为静注劳拉西潘(0.1mg/kg)是SE早期治疗的明智选择。
对苯二氮卓艹类药物效果不明显者，常推荐苯妥英和磷苯妥英，但最近资料提示静注丙戊酸较好甚至更好。推荐苯妥英负荷量18～20mg/kg静注，但苯妥英溶解后对静脉有较高的腐蚀性，溢出血管外可引起组织坏死，限制的最大使用速度是50mg/min，注射较快有低血压和心律失常的危险，需要密切监测血压和ECG。磷苯妥英钠是苯妥英的前体药物，因水溶性好优于苯妥英，注射较快时对血管影响小，在血液中很快去磷酸化成为苯妥英，半衰期10～15min，比注射苯妥英较快达到血药浓度，也可发生心脏并发症和低血压。监测苯妥英的游离浓度，目标是1.5～2.5μm/mL。但低蛋白或联合使用增加蛋白结合的药物(如丙戊酸钠)时可使游离苯妥英浓度过高。可混淆脑病加重和癫恶化的临床表现。另一问题是接受肠外营养的ICU病人，在静注苯妥英改为口服时苯妥英的吸收和血药浓度降低，使得癫难以控制[9]。Bauer研究发现，同时给予肠外营养时，苯妥英的血浓度平均降低71.6%，在病人口服苯妥英前/后如果短暂停止肠外营养可解决这一问题。 作为二线治疗的戊巴比妥，负荷剂量15～20mg/kg，最大速度50～100mg/min。推荐在SE的血药浓度>30μm/ml，成人半衰期延长，在50～150h，镇静作用强可导致昏迷，重症病人应进行神经检查评估。另外，戊巴比妥经扩张血管和抑制心脏可引起呼吸抑制和低血压，主要优点是静脉有效，作用延长，对控制SE效果好。 丙戊酸钠(VPA)治疗SE的意义是随静脉使用效果增加，类似于苯妥英，与血浆蛋白高度结合。与老一代AEDs不同，VPA是酶抑制剂，而不是诱导剂，需要警惕的是与P450代谢药物协同作用增加血药浓度，与抗生素美罗培南、丁胺卡那霉素等合用血药浓度明显下降，可加速肾脏排泄。丙戊酸钠是各种类型癫的光谱抗癫药，包括缺氧后肌痉挛，主要优点是不引起镇静和低血压，不需要插管。静注丙戊酸的开放研究显示80%癫病人得到控制。Sinha等回顾13例老年伴有心血管不稳定的SE病人接受静注丙戊酸治疗，负荷剂量(25.1±5)mg/kg，应用速度(36.6±25.1)mg/min，血压、脉搏没有明显改变。Peters等对102例成年病人静脉接受标准化大剂量的VPA， 35例SE，在15min内85.6%病人临床癫活动停止，亚组分析显示35例中27例SE病人静注VPA有效，没有严重不良反应，包括镇静和低血压。VPA的不良反应包括高氨血症性脑病，胰腺炎，帕金森，罕见肝衰和血小板减少，一般与剂量相关且为良性。与VPA有关的其他类型血液变化包括血小板功能异常和低纤维蛋白原血症[10]。
在对SE病人静注丙戊酸和苯妥英的效果比较研究中， Agarwal等对100例静注安定后仍有SE病人给予静注丙戊酸或苯妥英，两种均为20mg/kg的负荷量，两种药物之间的效果和耐受性没有不同。Misra的另一研究比较静注VPA(30mg/kg，15min以上)和丙戊酸(18mg/kg)作为惊厥性SE的一线治疗(此前没用苯二氮卓艹类)，如果一种失败，改为另一种药物，发现VPA在控制SE时更有效。
4.2.1 巴比妥类：作用于GABA受体，巴比妥的作用包括脑和呼吸抑制、心肌抑制、血管舒张、低血压和肠梗阻。持续血管内使用巴比妥需要机械通气支持，补液和血管加压剂及持续的EEG监测。
SE早期治疗失败后，考虑给予硫喷妥钠，推荐剂量2～4mg/kg注射，然后3～5mg/(kg·h)滴注。硫喷妥钠经肝脏代谢，在脑电图性癫消失后24h缓慢消除，血清浓度低于30m/L，消除半衰期3～11h，血清浓度较高时可增加到60h并导致意识恢复时间长。
戊巴比妥比硫喷妥钠作用慢，但脑内浓度维持时间长，负荷剂量5mg/kg，可重复使用直到发作停止，最大注射速度25～50mg/min，灌注速度0.5～10mg/(kg·h)，传统的滴注到EEG爆发抑制。在某些病人，因爆发抑制背景仍可发生癫发作，但其他病人没有达到爆发抑制发作可完全控制。硫喷妥钠半衰期较长，达20～30h，撤药时癫复发[11]。
4.2.2 苯二氮卓艹类：咪达唑仑也作用于GABAA受体，越来越多作为巴比妥的交替药物，由于活性较短很少引起血液动力学的紊乱。推荐剂量0.2mg/kg，每5min重复注射直到癫停止。最大总量2mg/kg，最初速度0.1mg/(kg·h)，持续剂量范围0.05～2.9mg/(kg·h)，消除半衰期1.5～3.5h。长期使用能耐受，产生快速抗药反应和半衰期明显延长到数天。Naritpku等报道2例病人用咪达唑仑连续治疗数天后清除慢，可能与咪达唑仑在周围部位(脂肪组织)积蓄然后再分布到中枢部位有关，一般在1h内终止SE，作用持续数分钟到数小时，呼吸抑制和血压降低是常见的不良反应[12]。
4.2.3 异丙酚：也是GABAA受体激动剂，作用快， 3min内快速分部到机体各部，易于逆转，广泛用于危重病人的镇静。推荐注射剂量1～2mg/kg，随后持续滴注1～15mg/(kg·h)。如需维持数天，推荐最大剂量5mg/(kg·h)。对癫控制后诱发昏迷的持续时间认识不一，但12～24h最多见。不良反应包括呼吸抑制、低血压、心动过缓以及最近认识的“异丙酚灌注综合征”，包括代谢性酸中毒、心力衰竭、横纹肌溶解，低血压和死亡。2001年，FDA认为儿科ICU病人给予异丙酚镇静比其他标准麻醉剂病死率高。近年来，认为“异丙酚灌注综合征”在成人也有发生，较常见的危险因素是灌注时间过长(>48h)，剂量过大〔>5mg/(kg·h)〕，严重头外伤，体质瘦和同时使用儿茶酚胺和激素。提示异丙酚和儿茶酚胺合用可引起这种综合征。Cray建议无论异丙酚及其脂溶性都可影响细胞代谢，引起呼吸链生物化学损害导致乳酸酸中毒和多器官功能障碍。应谨慎使用，避免使用时间过长(>48h)和剂量过大〔>5mg/(kg·h)〕，并且严密随访肌酸激酶和乳酸浓度。Rossetti等在最低有效剂量合用氯氯硝西泮和异丙酚静注，31例顽固性SE病人没有出现异丙酚灌注综合征，仅1例病人出现高脂血症，病死率22%。对顽固性SE病人来说这是比较低的，存活的25例病人20例没有神经学后遗症，这是首次公布SE病人应用异丙酚不存在病死率较高的报道[13]。
4.2.4 其他终止SE的药物：ICU病人应用左乙拉西坦日益增多，对左乙拉西坦的作用机制还不完全了解，但涉及与突触囊泡蛋白SV2A结合。优点是作用迅速，无药物相互作用和安全性好。与蛋白结合不足10%，血浆半衰期6～8h。左乙拉西坦不经肝脏代谢，因此作为肝衰竭病人的首选。肾衰病人减量，透析后增加剂量(血透4h可清除机体内约50%的左乙拉西坦)。Knake等在18例对苯二氮卓艹类无效的顽固性SE病人，静注平均负荷剂量的左乙拉西坦平944mg，所有的SE被控制，仅2例在注射后需要额外的抗癫药，没有发现严重不良反应[14]。
鼻饲托吡酯终止SE有效，可能由于多种活性机制引起。托吡酯有神经保护作用，在试验性SE发现能减轻癫引起的神经元损伤，常用于治疗治疗顽固性癫或ICU内SE。如果使用托吡酯或唑尼沙胺,应注意代谢性酸中毒，尤与异丙酚合用时尤应注意，因二者都属于碳酸酐酶抑制剂。如使用卡马西平和奥卡西平时应注意低血钠。
氯胺酮是一种麻醉剂和NMDA受体拮抗剂，已成功用于治疗顽固性SE的动物模型。与戊巴比妥作用相反，氯胺酮也是一种GABAA受体激动剂，具有神经保护作用，不影响ICU病人的血流动力学。在人类有极少数病例报道，但没有明确的证据支持用于SE治疗。有继发于NMDA受体拮抗剂严重神经毒性的报道，因此在广泛用于SE之前需要进一步研究和提醒[15]。
异氟烷是一种吸入麻醉剂，Kofke等证在治疗顽固性SE有效果，但提示中断治疗时有癫复发的可能，仅在其他药物无效时推荐使用。Mirsattari等报道应用异氟烷治疗7例顽固性SE病人，4例结果良好，3例死亡，全部发生低血压，其他并发症包括肺不张和肠梗阻[16]。
应用激素、免疫球蛋白、血浆置换以及肾上腺皮质激素在辅助治疗癫方面也有报道，最多见于儿科病人或免疫系统损害的部分成人，但需要更多的研究以这种治疗的结果。
利多卡因的主要优点是半衰期短、不影响呼吸，对脑组织无抑制作用。成人65%与蛋白结合，半衰期<10min，快速经肝脏代谢。Pascual等报道42例SE病人应用利多卡因治疗，注射剂量1.5～2mg/kg，31例病人首次注射反应良好，19例有复发，11例对第1次和第2次注射无反应。由于利多卡因清除快和作用短暂，可作为短效的AED使用，尤其在以前有呼吸系统疾病者可作为苯二氮卓艹类的交替治疗。毒性作用包括低血压、镇静、幻觉和加重癫发作。
4.3 哥伦比亚大学癫中心对成人SE治疗措施 (1)0～5：诊断;吸氧;稳气道、呼吸和循环(ABCs);建立静脉通道;开始ECG监测;抽血生化检查镁，钙，磷，全血细胞数(CBC)，LFTs，AED浓度，动脉血气(ABG)，肌钙蛋白;毒物筛查(尿液和u血液)。(2)6～10：维生素B1 100mg静注;氯羟安定(劳拉西泮)100mg静注2min以上，如果仍然发作，5min内重复1次，如不能快速建立静脉通道，给予安定20mg每直肠(PR)或咪达唑仑10mg鼻饲、口腔或肌肉内(IM)。(3)10～20：如癫持续发作，磷苯妥英20mg/kg静注，150mg/min，监测血压和ECG，这些步骤可省略，尤其以前使用咪达唑仑或丙泊酚者，丙戊酸钠与磷苯妥英交替是合理的。(4)10～60：如癫持续，给下列1种(除丙戊酸外一般需要插管)持续静脉注射(CIV)咪达唑仑，0.2mg/kg，每5min重复0.2～0.4mg/kg直到癫终止。最大总剂量2mg/kg，初期CIV速度，0.1mg/(kg·h)，CIV剂量范围0.05～2.9mg/(kg·h)，滴定到EEG癫控制或爆发抑制。如癫仍不能控制，加用或换用丙泊酚或戊巴比妥。 或者CIV丙泊酚，1～2mg/kg，每3～5min重复1～2mg/kg直到发作终止，最大总量10mg/kg，早期CIV速度，2mg/(kg·h)，CIV剂量范围15mg/(kg·h)滴定到EEG发作控制或爆发抑制。如癫仍不能控制，加用咪达唑仑或戊巴比妥，避免用量>5mg/(kg·h)多天使用，以减少丙泊酚灌注综合征的危险，密切随访CPK，甘油三酯、酸碱状态。或者血管内(IV)丙戊酸30～40mg/kg接近10min，如仍发作，加用20mg/kg>5min注完，如仍发作，加用或换用CIV咪达唑仑或丙泊酚。 或者IV苯巴比妥20mg/kg，50～100mg/min，如仍发作，加用或换用CIV咪达唑仑，丙泊酚或戊巴比妥。(5)>60：CIV戊巴比妥，负荷量5mg/kg， 50mg/min，重复5mg/kg直到癫停止。早期CIV速度1mg/(kg·h)，CIV剂量范围0.5～10mg/(kg·h)，传统的滴定到EGG爆发抑制。 但滴定到癫抑制也是合理的，如病人不能快速清醒，或使用任何CIV治疗，应尽可能早的开始EEG监测。
5 特殊情况下的急性癫发作
5.1 癫与肝脏疾病 病人癫的发生率在2%～33%，推测其病理生理因素包括高血氨症、谷氨酸代谢异常、脑缺血、脑水肿、毒素累积或相关的生化异常如低钠、低钾和肾衰。内源性苯二氮卓艹升高可减少肝衰病人癫的发生。
Ficker等对118例感性脑病病人研究发现，证实15%有异常癫波，20例有临床癫发作且多数死亡和恶化，但很少有SE的报道。对这些病人进行EEG检查以发现亚临床的癫活动相当重要，因为癫发作时脑对氧的需求增加，可加重脑水肿和预后不良。Ellis等对42例肝性脑病Ⅲ或Ⅳ级病人研究发现，20例给予苯妥英，22例作为对照组。治疗组有3例(15%)有亚临床的癫活动，而对照组10例(45%)。尸检发现19例病人有脑水肿体征，苯妥英组仅占22%，对照组为70%，强调危重病人持续脑电监测的重要性。
在癫发作或SE病人治疗时，应特别注意经肝脏代谢的AEDs药物。肝衰的程度能影响AEDs的代谢，在肝炎早期，肝血流增加肝功能相对正常，这时可增加肝脏清除的药物剂量。在肝衰明显伴有坏死时，肝细胞减少，应减少经肝脏代谢的药物。营养不良、感染、肾脏疾病或肿瘤时发生低蛋白血症，引起游离的AEDs浓度升高，增加与蛋白质的结合。如使用苯妥英和VPA时，应监测药物的游离浓度以避免中毒(加重脑病和肌阵挛)。肝脏疾病时最好使用与蛋白结合少或不与蛋白结合的AEDs，或者使用主要经肾脏代谢的药物，如加巴贲丁、普加巴林与左乙拉西坦[17]。Gibbs等在动物模型研究证实，左乙拉西坦在治疗SE、对抗线粒体功能障碍和氧化应激方面有神经保护作用。托吡酯也有类似报道，但对这两种药物需要进一步研究。
5.2 癫与肾脏疾病 急性肾衰与尿毒症脑病和癫有关，可能由于代谢异常如低钠血症、钙代谢紊乱、尿毒症、高血压脑病或血液透析时出现的不平衡症候群引起。肾衰血透病人2%～10%发生癫。对肾衰病人癫的治疗存在一定难度，因为尿毒症、蛋白降低和透析的影响改变了AED的药代动力学，主要经肾脏清除药物如加巴贲丁、普加巴林和左乙拉西坦以及托吡酯和戊巴比妥，使用时应减少剂量。某些碳酸酐酶抑制剂，如唑尼沙胺和托吡酯在有肾结石的危险或肾衰病因不明的病人相对禁用，因为它们能增加肾脏重碳酸盐的丧失和形成结石。就透析作用而言，与蛋白高度结合的药物如苯妥英、丙戊酸和噻加宾不能被明显透析(尽管未结合的部分高于正常，但这种作用是不能被预测的)而不需要经常替换。某些AEDs如拉莫三嗪，55%蛋白结合,20%可透析，在透析前后应监测血药浓度而调整剂量(透析后补偿剂量)。透析后需要替换的AEDs是加巴贲丁、普加巴林、乙琥胺、左乙拉西坦、戊巴比妥和托吡酯，一般情况下，这些药物的浓度在透析后降低50%[18]。
5.3 癫与器官移植 器官移植病人常发生癫，可能由于代谢紊乱如低钠血症、高或低血糖，免疫抑制剂或其它药物的毒性作用(如大剂量的注射抗生素)，以及感染包括脑脓肿、脑水肿、脑梗塞或者继发于低血容量性或败血症休克的中毒性脑病。器官移植病人癫的发生率根据移植的器官而不同，肝移植的发生率25%～30%，肾移植5%～31%，心脏移植2%～15%，肺移植22%～27%;骨髓移植3%～12.5%，胰腺移植13%[19]。但真正的比例可能被低估，因为目前还没有对这些病人应用连续EEG监测排除非痉挛性癫的报道。
约1/3的肝移植病人发生癫，Wijdicks等对630例肝移植病人回顾研究发现，28例(4%)有全身性强直痉挛发作，但移植前无癫病史。多数危重病人的发作是非痉挛性癫，可能低估了移植病人癫的发病率。多数癫发生于手术后4～6d，所有病人应用苯妥英治疗有效，存活者在较短时间内能成功撤除AEDs。对这种发作的可能解释是移植后肝脏清除明显增加，内源性苯二氮卓艹类耗竭。免疫抑制剂的神经毒性是最常见病因，尤其与钙调磷酸酶抑制剂环孢霉素和他克莫斯的毒性有关，出现震颤、视幻觉、言语困难、皮质盲、后期脑水肿(后期可逆性脑病综合征)和癫发作。这些因素可促使发生严重并发症如进行性肝衰、高血压、低胆固醇血症和低镁血症。对移植后期出现的谵妄和激越应考虑非痉挛性SE， 30～60min的EEG监测仅能发现1/3或1/2的非痉挛性发作)。心脏移植病人，使用AEDs应谨慎，因为有心律失常(苯妥英、卡马西平)、低钠血症(卡马西平、奥卡西平)和心血管抑制(戊巴比妥)的报道[20]。
器官移植病人短期内使用抗痉挛药物是有一定价值的，但资料没有明确治疗的持续时间，应根据病因、放射学和脑电图表现进行个体化治疗的原则。如果癫发作为急性症状，不是延长使用AEDs的指征。在肝移植病人，需要用苯妥英快速控制发作，也可使用左乙拉西坦。加巴贲丁、普加巴林和托吡酯是其他作用较快的药物。在移植病人，还应考虑药物的相互作用，苯妥英降低环孢菌素的吸收，所有的肝酶诱导剂(包括苯妥英、卡马西平和戊巴比妥)能明显增加环孢菌素、甲基强的松龙及许多其他药物的清除[21]。
6 结论
各种危重病人均可发生癫，关键是识别潜在原因和诱发因素，尤其是可逆性因素，如代谢紊乱、发热、缺氧和药物。对SE来说，尽可能早的开始治疗直到被EEG证实治疗成功或病人回归到正常的精神状态。非痉挛性癫可能被低估，多数危重病人的发作是非痉挛性的，仅能被EEG监测发现。建议对危重病人伴有精神状态改变者应进行持续的EEG监测，尤其对同时有急性脑损伤、以前有癫病史或SE、精神状态波动、昏迷、眼球运动异常或者阴性抽搐者。非痉挛性癫与神经代谢增加、脑水肿、梗死面积增加及临床结果恶化有关。需要进一步研究以确定是否增加EEG监测的使用，早期或强化治疗非痉挛性癫能否改善这些病人的结果。
【参考文献】 [1] Reiman DM, Meyers PD, Walton NY, et al. A comparison of four treatments for generalized convulsive status epilepticus. Veterans Affairs Status Epilepticus Cooperative Study Group[J]. N Engl J Med,1998，339(12):792798.
[2] Towne AR, Waterhouse EJ, Boggs JG, et al. Prevalence of nonconvulsive status epilepticus in comatose patients[J].Neurology,2000, 54(2):340345.
[3] Koppel BS, Hauser WA, Politis C, et al. Seizures in the critically ill: the role of imipenem[J].Epilepsia, 2001,42(12):15901593.
[4] Claassen J, Hirsch LJ, Kreiter KT, et al. Quantitative continuous EEG for detecting delayed cerebral ischemia in patients with poorgrade subarachnoid hemorrhage[J].Clin Neurophysiol, 2004,115(12):26992710.
[5] Koubeissi M, Alshekhlee A. Inhospital mortality of generalized convulsive status epilepticus: a large US sample[J]. Neurology, 2007, 69(9):886893.
[6] Krsek P, Mikulecká A, Druga R, et al. Longterm behavioral and morphological consequences of nonconvulsive status epilepticus in rats[J].Epilepsy Behav, 2004,5(2):180191.
[7] Manno EM, Pfeifer EA, Cascino GD, et al. Cardiac pathology in status epilepticus[J].Ann Neurol, 2005,58(6):954957.
[8] Chen DK, So YT, Fisher RS. Use of serum prolactin in diagnosing epileptic seizures: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology[J].Neurology, 2005 ,65(5):668675.
[9] Pang T, Hirsch LJ. Treatment of convulsive and nonconvulsive status epilepticus[J]. Curr Treat Options Neurol,2005,7(2):247259.
[10] Peters CN, PohlmannEden B. Intravenous valproate as an innovative therapy in seizure emergency situations including status epilepticusexperience in 102 adult patients[J]. Seizure，2005,14(3):164169.
[11] Rossetti AO, Logroscino G, Bromfield EB. Refractory status epilepticus: effect of treatment aggressiveness on prognosis[J].Arch Neurol，2005,62(11):16981702.
[12] Naritoku DK, Sinha S. Prolongation of midazolam halflife after sustained infusion for status epilepticus[J]. Neurology，2000,54(6):13661368.
[13] Rossetti AO, Reichhart MD, Schaller MD, et al. Propofol treatment of refractory status epilepticus: a study of 31 episodes[J].Epilepsia, 2004,45(7):757763.
[14] Knake S, Gruener J, Hatteme K, et al. ntravenous levetiracetam in the treatment of benzodiazepine refractory status epilepticus[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2008,79(5):588589.
[15] Uler G, Erdogan F, Golgeli A, et al. Ketamine reduces lidocaineinduced seizures in mice[J].Int J Neurosci，2005,115(8):12391244.
[16] Mirsattari SM, Sharpe MD, Young GB.Treatment of refractory status epilepticus with inhalational anesthetic agents isoflurane and desflurane[J].Arch Neurol, 2004,61(8):12541299.
[17] Chong DJ, Hirsch LJ. Which EEG patterns warrant treatment in the critically ill? Reviewing the evidence for treatment of periodic epileptiform discharges and related patterns[J].J Clin Neurophysiol, 2005，22(2):7991.
[18] Scorza FA, Albuquerque M, Arida RM, et al. Seizure occurrence in patients with chronic renal insufficiency in regular hemodialysis program[J].Arq Neuropsiquiatr,2005,63(3):757760.
[19] emillán CA, AlonsoPulpón L, BurgosLázaro R, et al. Neurological complications in a series of 205 orthotopic heart transplant patients[J]. Rev Neurol, 2004,38(10):906912.
[20] Pndian JD, Cascino GD, So EL, et al. Digital videoelectroencephalographic monitoring in the neurologicalneurosurgical intensive care unit: clinical features and outcome[J].Arch Neurol，2004，61(7):10901094.
[21] PérezMiralles F, SánchezManso JC, AlmenarBonet L, et al. Incidence of and risk factors for neurologic complications after heart transplantation[J].Transplant Proc，2005, 37(9):40674070.
