感染性休克治疗进展

　　作者：周可幸　　作者单位：杭州市红十字会医院 杭州 310000

　　【关键词】 感染性休克,治疗,综 述

　　严重感染(severe sepsis)和感染性休克(septic shock)是全身性感染(sepsis)导致以器官功能损害为特征的临床综合征，每年有数百万人罹患此病，死亡率大于25%，并且发病率逐年上升[1～3]。

　　1 感染性休克的概念与发病机制

　　感染性休克，指重症脓毒症病人在给予足量液体复苏后低血压仍然存在，同时有灌注不足或器官功能障碍，即使应用血管活性药物或正性肌力药物，低血压缓解，但低灌注或器官功能障碍仍持续存在，可以被认为是全身性严重感染的一种特殊类型[4]。

　　感染性休克的发病机制比较复杂，它的发生与休克的三个始动环节有关。第一，感染灶中的病原微生物及其释放的各种内毒素和外毒素可刺激单核巨噬细胞等产生释放大量的细胞因子及其他血管活性物质。这些可使毛细血管壁通透性增加，大量血浆外渗，导致血容量减少。第二，这些物质亦可引起血管扩张，导致有效循环血量的不足。第三，细菌毒素及内源性生物活性物质可直接损伤心肌细胞，造成心肌收缩功能障碍。各种感染因素最终通过这三个始动环节，导致细胞损害及微循环功能障碍，引起感染性休克的各种临床表现。在感染性休克的发病过程中，炎性介质起着重要的作用。在全身炎症反应综合征(SIRS)时产生的介质对机体造成相应的损伤，同时，机体自身也存在着代偿性抗炎反应综合征(CARS)。当两者之间不能维持平衡时，介质之间的相互作用使反应过程进行性发展，形成一个失控状态而且逐级放大的连锁反应，从而造成器官的损伤和血流动力学的不稳定。

　　近年研究认为，败血症的症状是在病原微生物产生的毒素触发免疫的基础上，由炎症、凝血和纤维蛋白溶解反应损害三者之间相互作用的结果。同时发生的这三种病理损伤是脓毒症病理生理改变的中心内容[5]。

　　2 治 疗

　　2.1 早期复苏及血流动力学管理 容量复苏和应用血管活性药物是治疗感染性休克中重要的循环支持手段，目的是改善血流动力学状态、逆转器官功能损害并且预防多器官功能衰竭的发生。近年来，由于对感染性休克发生机制和病理生理的进一步加深认识，对容量复苏和血管活性药物的应用和疗效也不断地进行新的评价。临床出现低血压和/或血乳酸浓度增高>4mmol/L，应尽快进行积极液体复苏，争取6小时内达到复苏目标：中心静脉压(CVP)达到8～12mmHg;平均动脉压≥65mmHg;尿量≥0.5ml/(kg•h);中心静脉或混合静脉血氧饱和度(SCVO2或者SVO2)≥70%，以提供氧输送，改善内脏灌注[6]。

　　对感染性休克，液体复苏的达标速度也很重要。早期达标治疗不但包括了传统治疗的内容而且要保持中心静脉血氧饱和度>70%及红细胞压积>30%，且在6小时内达标。Rivers等的研究表明，早期达标组病人在APACHEⅡ评分、多器官功能衰竭评分和28天存活率明显低于传统治疗组(P<0.001)。该研究显示，如果给予尽可能早的、充分的复苏治疗，尽快改善患者的组织低灌注，可以减少器官功能衰竭的发生及降低死亡率[7]。

　　关于复苏液体选用晶体液还是胶体液一直存在争议。二十多年的动物和临床研究仍无法证明哪种液体更优越。以白蛋白作为胶体进行复苏，其预后也存在争议。1998年Cochrance在荟萃分析中提出白蛋白复苏增加了6%的病死率。2004年澳大利亚和新西兰完成的生理盐水和白蛋白容量复苏的评估研究(SAFE study)，证明生理盐水容量复苏并不明显优于白蛋白，白蛋白复苏是安全的[8]。而分子量更大的人工胶体溶液扩容效果可能优于白蛋白，但目前尚缺乏人工胶体与白蛋白或晶体液比较的大规模临床研究。总之，晶体液和胶体液都能达到成功复苏的目的，恢复组织灌注能达到一个相同的水平。在住院时间的长短、肺水肿的发生率和死亡率等方面，两种液体的使用并无差异，仍需大量的前瞻性研究来进一步证实。

　　经过积极的容量复苏，如平均动脉压仍小于65mmHg，可应用血管活性药物或者影响心肌收缩力的药物[9]。提高血压往往是感染性休克应用血管活性药物的首要目标。而改善内脏器官灌注，逆转组织缺血，才是血管活性药物应用的关键。因此，对血管活性药物疗效的评价，应更多地关注器官灌注。去甲肾上腺素和多巴胺是纠正感染性休克低血压的首选升压药。研究显示，对于顽固性低血压，去甲肾上腺素比多巴胺更加有效;而对于伴有心脏收缩功能障碍者多巴胺更为有效[10，11]。另需指出的是，小剂量多巴胺并无肾脏保护作用，不应常规应用[12]。多个研究观察发现，无论是否使用了肾上腺素，使用去甲肾上腺素较之使用大剂量的多巴胺可以提高存活率 [13]。尽管在感染性休克的复苏中不主张实施超常氧输送，但经过积极容量复苏和血管活性药物应用后，SCVO2或SVO2仍未达到70% ，则应输注浓缩红细胞使血细胞比容达到30%以上。达到之后若SVO2仍<70% ，可应用多巴酚丁胺提高心输出量。

　　2.2 早期积极有效的抗感染治疗 对于严重感染和感染性休克来说，有效的清创引流和广谱抗生素的应用仍然是病因治疗的根本措施。抗生素治疗前应首先进行及时正确的微生物培养，以获得病原学证据。一旦确定严重感染或感染性休克，在留取标本后，应在1小时内给予抗生素治疗。已有大样本的研究证实，严重感染诊断4小时后应用广谱抗生素，病死率明显高于4小时内给药[7]。若抗生素给药延迟到24小时以后，则预后更差。因此，经验性抗感染治疗不仅覆盖面要广，而且需要早期给药，确保疗效。急诊患者3小时内， ICU l小时内给予广谱抗生素。48～72小时后根据临床表现和病原微生物检测结果更换窄谱抗生素。

　　2.3 糖皮质激素的使用 糖皮质激素在感染性休克中的应用争议很大。很多因素会导致脓毒症患者激素水平的不足[14]，是激素治疗感染性休克的理论基础。激素可能对改善伴随脓毒血症发生的免疫失调的瀑布反应有益。近年来很多实验表明，大剂量激素在脓毒血症的治疗中并未显示益处[15～18]。近期研究表明，血浆游离皮质醇浓度能更准确地反应肾上腺功能[19]。尽管感染性休克病人绝对肾上腺皮质功能不全的发生率很低，但通过ACTH刺激试验发现，相对肾上腺皮质功能不全的发生率高达50%～70%。针对该情况，应用应激剂量的糖皮质激素可能是合理的，并得到研究的证实，能够减少升压药的使用，病死率降低10%。而对那些肾上腺功能正常的病人却不能提高其存活率[20]。因此，经足够的液体复苏治疗仍需升压药来维持血压的感染性休克病人，推荐静脉使用中小剂量的糖皮质激素，氢化可的松200～300 mg/d，疗程一般5～7天。

　　2.4 强化血糖控制 高血糖和胰岛素抵抗在危重病人中常见。以前认为这对于患者是有利的反应，有利于大脑、红细胞的利用和创伤的修复。只有当血糖超过12mmol/L 时才加以控制。而Van den Berghe G等[21]对1548例外科术后病人前瞻性随机对照研究显示，应用胰岛素强化血糖控制(80～110 mg/dl)，住院病死率相比传统血糖控制组(180～200mg/dl)显著下降(由8%降至4.6%，P<0.05)。2006年发表的血糖控制对内科患者的研究报告，收到了与外科患者相似的结果[22]。严格控制血糖是否也能够降低严重感染者的病死率，尚缺乏证据医学的证明，但作为一项简单、易推广的临床措施，强化血糖控制仍推荐在严重感染病人中应用[23]。

　　2.5 重组人类活化蛋白C 重组人类活化蛋白C(rhAPC)是一种内源性的抗凝血物质。有研究证明其可以通过减少嗜中性粒细胞释放某些细胞因子而有抗炎作用并促进纤维蛋白溶解，对抑制血栓形成有一定作用[24]。严重感染导致器官功能衰竭的重要机制之一是炎症反应导致凝血激活和广泛的血管内凝血，因此积极干预凝血系统，有可能逆转严重感染导致的多脏器功能衰竭。但也有实验表明，在使用rhAPC后，会出现危及生命的出血现象，并显示对具有高死亡风险的病人及75岁以上的病人在使用rhAPC中获益最多[25]。因此，rhAPC主要适用于无出血倾向并有高死亡风险因素的病人(APACHEII评分大于等于25分、脓毒血症引起的多器官衰竭、感染性休克或由脓毒血症引发的急性呼吸窘迫综合征)。目前难点在于能否将患者明确分类，使适合治疗的患者获得益处。

　　2.6 连续性肾脏替代治疗(CRRT) 机体炎症反应失控是严重感染导致多脏器功能障碍的根本性机制，在感染性休克中起着重要作用 [26]。研究表明 ,感染性休克发展过程中出现的促炎及抗炎介质多具有水溶性，多数能被CRRT清除[27]。这就使CRRT有可能成为严重感染新的治疗方法和理念。虽然CRRT并不能肯定降低严重感染病人的病死率，但能够明显改善感染性休克的血管张力，降低血管活性药物的剂量，有助于休克的纠正[28]。

　　2.7 肺保护通气 严重感染的患者发生急性呼吸衰竭的风险增加。对于呼吸机模式的选择有着很多的争论。以往比较强调小潮气量和允许性高碳酸血症。选择PEEP的高低，据第二个ARDS的网络报道,发现PEEP设置在8mmHg和13mmHg结果无显著差异[29]。Eichacker等[30]在小潮气量降低患者病死率的研究中发现，研究组患者的气道压力比对照组低。而对不同程度及不同时期的ARDS，采用同样的小潮气量显然是不合适的，限制吸气末气道平台压不超过30～35cmH2O可能是更合理的选择。在充分肺开放的基础上，应选择适当水平的PEEP防止呼气末肺塌陷。严重ARDS病人，若条件许可，可采用俯卧位通气。

　　3 展 望

　　在过去的几年里，指南和多项综合治疗的出现，对感染性休克有了一定的认识。但是，临床医生对指南的认知性和依从性均不理想。未来的治疗不仅要包括有早期达标治疗、强化的胰岛素治疗、个性化的营养支持方案以及辅助治疗还会要求一个包含有各学科的治疗梯队所进行的及时、有效和全面的治疗，以此降低死亡率，改善预后。

　　【参考文献】

　　1 Angus DC,LindeZwirble WT,Lidicker J,et al.Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence,outcome,and associated costs of care.Crit Care Med,2001,29(7):13031310

　　2 Martin GS,Mannino DM,Eaton S,et al.The Epidemiology of Sepsis in the United States from 1979 through 2000.N Engl J Med,2003,348(16):15461554

　　3 Dombrovskiv VY,Martin AA,Sunderram J,et al.Rapid increase in hospitalization and mortality rates for severe sepsis in the United States: a trend analysis from 1993 to 2003.Crit Care Med,2007,35(5): 12441250

　　4 Bone RC，Balk RA,Cerra FB,et a1.Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis.The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee.American College of Chest Physicians/Society of critical care Medicine.Chest,l992,l0l(6): l644l655

　　5 Opal SM,Esmon CT.Benchtobedside review: functional relationships between coagulation and the innate immune response and their respective roles in the pathogenesis of sepsis.Crit Care,2003,7(1): 2338

　　6 Irequi M，Ward S，Sherman G，et a1.Clinical importance of delays in the initiation of appropriate antibiotic treatment for ventilatorassociated pneumonia.Chest,2002,122(1): 262268

　　7 Rivers E,Nguyen B,Havstad S,et a1.Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock.N End J Med,2001,345(19):13681377

　　8 Finfer S,Bellomo R,Bovce N,et al.A Comparison of Albumin and saline for fluid resuscitation in the intensive eare unit.N Engl J Med,2004,350(22): 22472256

　　9 Dellinger RP.Cardiovascular management of septic shock.Crit Care Med,2003,3l(3):946955

　　10 De Backer D,Creteur J,Silva E,et a1.Effects of dopamine，norepinephrine，and epinephrine on the splanchnic circulation in septic shock:which is best? Crit Care Med,2003，31：16591667

　　11 Kellum JA,M Decker J.Use of dopamine in acute renal failure: a metaanalysis.Crit Care Med,2001,29(8): 15261531

　　12 Dellinger RP,Carlet JM,Masur H,et a1.Surviving sepsis campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock.Intensive Care Med,2004,30(4): 536555

　　13 Martin C,Viviand X,Leone M,et a1.Effect of norepinephrine on the outcome of septic shock.Crit Care Med,2000,28(8): 27582765

　　14 Cooper MS,Stewart PM.Corticosteroid insufficiency in acutely i1l Patients.N Engl J Med,2003,348(8): 727734

　　15 Sessler CN.Steroids for septic shock: back from the dead?(Con).Chest,2003,123 (5 Suppl): 482S489S

　　16 Bone RC,Fisher CJ Jr,Clemmer TP,et al.A controlled clinical trial of highdose methy1prednisolone in the treatment of severe sepsis and septic shock.N Engl J Med,1987,317(11): 653658

　　17 Effect of high dose glucocorticoid therapy on mortality in patients with clinical signs of systemic sepsis.The Veterans Administration Systemic Sepsis Cooperative Study Group.N Engl J Med，1987,317(11): 659665

　　18 Sprung CL,Caralis PV,Marcial EH，et al.The effects of highdose corticosteroids in patients with septic shock.A prospective,controlled study.N Engl J Med,1984,31 1(18): 11371143

　　19 Hamrahian AH,Oseni TS,Arafah BM.Measurements of Serum free cortisol in critically ill patients.N Engl J Med,2004,350(16): l629l638

　　20 Annane D,Sebille V，Charpentier C,et a1.Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock.JAMA,2002,288(7): 862871

　　21 Van Den Berghe G,Wouters PJ，Bouillon R，et a1.Outcome benefit of intensive insulin therapy in the critically ill: Insulin dose versus glycemic control.Crit Care Med,2003,31(2): 359366

　　22 Van den Berghe G,Wilmer A，Hermans G,et al.Intensive insulin therapy in the medical ICU.N Engl J Med,2006,354(5): 449461

　　23 邱海波.严重感染和感染性休克的治疗进展.中华肝胆外科杂志,2007,13(1): 46

　　24 Bernard GR,Vincent JL,Laterre PF,et a1.Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis.N End J Med,2001,344(10): 699709

　　25 Bernard GR,Macias WL,Joyce DE,et a1.Safety assessment of drotrecogin alfa (activated ) in the treatment of adult patients with severe sepsis.Crit Care,2003,7(2): 155163

　　26 Pinsky MR，Vincent JL，Devier J et al.Serum cytokine levels in human septic shock.Relation to multiplesystem organ failure and mortality.Chest,1993,103(2): 565575

　　27 De Vriese AS,Vanholder RC,Pascual M,et al.Can inflammatory cytokines be removed efficiently by continuous renal replacement therapies? Intensive Care Med，1999,25(9): 903910

　　28 Cole L,Bellomo R,Journois D,et a1.Highvolume haemofiltration in human septic shock.Intensive Care Med,2001,27(6): 978986

　　29 Doerschug KC,Powers LS,Monick MM,et al.Antibiotics delay but do not prevent bacteremia and 1ung injury in murine sepsis.Crit Care Med,2004,32(2): 489494

　　30 Eichacker PQ，Gerstenberqer EP，Bamls SM,et al.Metaanalysis of acute lung injury and acute respiratory distress syndrome trials testing low tidal volumes.Am J Respir Crit Care Med,2002,166(11): 15101514