肝动脉化疗栓塞术联合甘露聚糖肽治疗中晚期肝癌的疗效观察

　　作者：唐云强　　作者单位：广州医学院附属肿瘤医院腹外二科，广东 广州 510095

　　【摘要】 目的 对比单纯肝动脉化疗栓塞术(TACE)与TACE联合甘露聚糖肽治疗中晚期肝癌的临床效果。方法 96例中晚期肝癌患者分为两组，A组：48例行单纯TACE治疗;B组：48例行甘露聚糖肽+TACE治疗，比较两组病人的疗效及毒副作用。结果 总有效率：A组为39.6%，B组为55.4%;一年存活率A组为39.6%，B组为55.8%;A组主要副作用为轻至中度的白细胞下降、肝功能损害等，B组主要副作用为发热、轻度的白细胞下降和肝功能损害等。结论 B组的疗效明显优于A组，甘露聚糖肽联合TACE是治疗中晚期肝癌的疗效显著的方法之一，副作用较少，改善了患者的肝功能，值得推广。

　　【关键词】 原发性肝癌,肝动脉化疗栓塞术,甘露聚糖肽

　　ABSTRACT Objective To compare the curative effect of TACE and TACE combined with mannatide injection in treating the patients with hepatic cancer at intermediate-advanced stage. Methods 96 cases with hepatic cancer at intermediate-advanced stage were divided into 2 groups: Group A (n=48) and Group B (n=48); only TACE was performed to patients in Group A, TACE combined with maddatide injection were given to patients in Group B; the curative effect and the side-effect were studied. Results The total effective rate of Group A was 39.6% while that of Group B was 55.4%; the survival rate of Group A was 39.6% while that of Group B was 55.8%; the main side-effects in Group A were light to medium leucopenia and hepatic function damage while those in Group B were fever, light leucopenia and hepatic function damage, the curative effect in Group A was much superior to that in Group B. Conclusions TACE combined with maddatide injection is effective in treating intermedium-advanced hepatic cancer with less side-effects and can improve the hepatic function of the patients.

　　KEYWORDS primary hepatic cancer TACE maddatide

　　原发性肝癌(以下简称肝癌)的首选治疗方法为手术切除，但是由于大多数患者就诊时已经处于中晚期，失去了手术机会，所以非手术切除的方法在肝癌的治疗中仍占有非常重要的地位，其中肝动脉化疗栓塞术(Transcatheter arterial chemoembolization，TACE)由于疗效明确，副作用相对较轻，在临床上得到广泛的应用。2001年5月～2003年5月，我院收治中、晚期肝癌96例，分别给予单纯肝动脉化疗栓塞术(TACE)与甘露聚糖肽(多抗)联合TACE治疗，疗效对比差异显著，现报告如下。

　　1 材料与方法

　　1.1 一般资料 按《新编常见恶性肿瘤诊治规范》标准,96例均经B超、CT、MRI、肝动脉造影、AFP检查，确诊为不能手术切除的中晚期肝癌患者，其中男:女为3:1，年龄25～68岁，中位年龄43.7岁。随机分为两组，每组48例，接受单纯肝动脉化疗栓塞术(TACE)为A组，甘露聚糖肽+TACE联合治疗组为B组。A、B两组患者基本情况差异无统计学意义。

　　1.2 治疗方法 A组：主要单纯肝动脉化疗栓塞术治疗，同时给予保肝等对症支持治疗。B组：除给予TACE治疗、对症支持治疗外，加用甘露聚糖肽注射液10mg/d(由成都利尔药业有限公司生产),加入150ml生理盐水中静脉滴注，连续4周。按Seldinger氏法[1]用成型导管经股动脉、腹腔动脉插管至肝动脉进行造影，根据造影所见尽可能超选至肿瘤的靶血管;灌注的化疗药物主要采用顺铂、阿霉素、FUDR、丝裂霉素等，栓塞剂为碘油和明胶海绵。介入治疗6周后评价疗效。术后给予护肝等对症支持治疗，如果出现明显的白细胞下降、贫血骨髓抑制，则给予细胞集落刺激因子及输血治疗等。

　　1.3 观察指标 两组病例治疗前后均给予B超、CT或MRI检查，检验血常规和肝功能，肝功能主要包括血清白蛋白、谷丙转氨酶、胆红素、甲胎蛋白、谷氨酰转肽酶和碱性磷酸酶等，肝功能按Child肝功能分级法分为A、B、C三级。免疫指标CD3 CD4 CD4/CD8 NK的变化情况。

　　1.4 疗效判定 按照完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、好转(MR)、稳定(SD)、进展(PD)进行疗效评价。生存期以肿瘤获得确诊及行相应治疗日期起计算。总有效率=(CR+PR)/N×100%。

　　1.5 统计学方法 全部病例均得到随访，数据均经SPSS10.0软件处理，组间比较用χ2检验，以t=0.05为检验水准。

　　2 结果

　　2.1 单纯TACE治疗组完全缓解3例(6.3%)，部分缓解16例(31.3% )，稳定18例(39.6%)，进展11例(22.9%)，总有效率为37.5% ;联合治疗组分别为7例(14.6%)、17例(35.4%)、17例(35.4%)和7例(14.6%)，总有效率为50.0%，两组差异有显著性(χ2=15.10，P=0.001)。

　　2.2 按child肝功能分级标准[2]，单纯治疗组肝功能改变情况：由C级转为A、B级17例，6例由B级转为A级，无变化或恶化17例，好转共23例，肝功能好转发生率47.9%。联合组由C级转为A、B级22例，由B级转为A 级17例，无变化或恶化9例，好转共39例，肝功能好转发生率81.3%。两组比较差异有显著性(χ2=11.55，P<0.01)。

　　2.3 免疫指标CD3 CD4 CD4/CD8 NK的变化情况，A组经TACE治疗后各项免疫指标有所下降，但差异无意义;B组经TACE加用甘露聚糖肽治疗后各项免疫指标均有上升，差异有统计学意义。见表1。

　　表1 CD3 CD4 CD4/CD8 NK的变化(略)

　　2.4 生存率比较 1、2年生存率比较，两组差异均有统计学意义(P均<0.01)，见表2。可认为联合治疗组生存率好于单纯TACE治疗组。

　　表2 A、B两组的疗效(略)

　　2.5 副作用比较 A组主要毒副作用为轻至中度白细胞下降、肝功能损害等，B组主要毒副作用为发热、轻度白细胞下降、肝功能损害。

　　3 讨论

　　肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，具有起病隐匿、多有肝炎肝硬化背景、治疗后又极易复发、病死率高的特点，自然生存时间仅3～6个月，被认为是一种常见而难治的恶性肿瘤[1]。20世纪90年代以来，其死亡率已逐年上升为我国城市和农村恶性肿瘤病死原因的第二和第一位[1]。手术切除仍为最有效的治疗方法。但是由于大多数患者就诊时已经处于中晚期，失去了手术机会，所以非手术切除的方法在肝癌的治疗中仍占有非常重要的地位。对于不能手术的中晚期肝癌，治疗方法有多种，目前TACE仍是不能切除肝癌疗效首选治疗方法L2.3]。肝癌的血供主要来源于肝动脉，而正常肝组织主要由肝静脉供血，通过肝动脉局部注入抗癌药物及碘油栓塞肿瘤滋养血管，可使肿瘤坏死瘤体缩小，这是TACE疗法的主要解剖学依据[3]。它具有使癌组织血管栓塞、局部化疗药物浓度高、对侧肝代偿肥大等优点。但是，由于动脉栓塞后侧支循环的建立及门脉血供的存在，单纯的TACE治疗也难以使肿瘤细胞完全坏死，尤其在肿瘤的周边、包膜及包膜外侵犯、卫星灶等以门静脉血供为主的部位，单纯TACE治疗后常有癌细胞残留，成为复发的根源[4]。有研究显示，TACE虽近期疗效较好，但不能延长生存期，故TACE应结合其它治疗方法一起联合应用[4]。从本质上讲，肝癌是由于人体免疫能力低下，无法清除发生突变的肝细胞，而后者逃逸免疫监视并不断增殖而形成，这可能与T 细胞亚群间比例失调有关，其中NK 细胞的减少和活性降低尤为明显，这就为肝癌免疫治疗奠定了理论基础[5]。有报道免疫治疗联合应用化疗药物治疗晚期肝癌患者，治疗效果增强，1、2年生存率分别达到62.5% 和32.39%[6，7]。Goldenberg等对44例中晚期肝癌患者在行TACE治疗后1～2周内进行免疫治疗，Ⅲ期肝癌缓解率为39.1%(对照组为6.7%)，中位生存期Ⅱ期肝癌为21.5个月(对照组为14.3个月)，Ⅲ期肝癌为9.6个月(对照组为3.4个月)，31例Ⅱ期肝癌患者1年内肝外转移率也低于对照组(P<0.05)，对于不能切除的肝癌患者，行TACE时局部加用免疫治疗可以提高患者免疫力，从而可以接受更多次的TACE治疗，使平均生存时间由10个月提高至18.4个月，比较差异有统计学意义(P<0.01)[8]。

　　甘露聚糖肽是我国学者从α溶血性链球菌株ZA1经深层发酵、精制提取的，分子量为70KD的高溶白性链球菌素S复合物和甘露聚糖多肽物质[9]。它是我国首创的新型免疫促进剂，我国学者对该药的药效学(尤其是免疫药理学)、作用机制、毒理学和临床疗效等进行了大量的研究，临床观察证明该药有抗贫血、抗感染、抗病毒以及调节机体的免疫能力，对再生障碍性贫血、血细胞减少症、呼吸道感染、感染过敏性关节炎、多种口腔粘膜病等非肿瘤疾患均有较好的疗效;甘露聚糖肽还适用于免疫功能低下的各种疾病[9]。近年来该药作为治疗肿瘤的辅助药，能减轻放疗、化疗的毒副作用，提升外周白细胞，增强和调节免疫功能，提高近期疗效[10]。本研究中A组患者有效率为37.5%， 1、2、3年生存率分别为23.5%、13.2%、1.9%;而B组总有效率为50.0%,1、2、3年生存率分别为55.8%、31.2%、8.1%。从治疗效果来看，B组的效果明显优于A组。本研究分析了两组的治疗前后的免疫指标CD3 CD4 CD4/CD8 NK的结果，发现A组治疗后免疫指标均有下降，但无统计学差异，但B组治疗后免疫指标均有明显的提高，差异显著(P<0.05)。B组术后肝功能好转发生率81.3%而A组为47.9%，两组比较差异有显著性(P<0.01)。从治疗副反应来看，A组有较高比例的肝功能损害和骨髓抑制，B组仅少数患者有发热反应，经对症治疗后恢复。研究结果表明，由于肝癌患者本身的免疫功能低下，而且TACE化疗后加重了患者的免疫功能抑制，甘露聚糖肽能提高机体的免疫能力和抗肝炎病毒的作用，能刺激骨髓造血干细胞，提高外周白细胞等作用，改善患者的肝功能，从而提高疗效。甘露聚糖肽联合TACE治疗是中晚期肝癌有效的综合治疗方法。

　　【参考文献】

　　[1] 杨广顺.原发性肝癌的规范化综合治疗[J].中华外科杂志，2001，39(10)：742～744.

　　[2] 李龙.经导管动脉化疗栓塞术对不同大体类型原发性肝癌的疗效[J].肝脏，2005，10(4)：295～297.

　　[3] 王建华.肝癌综合介入治疗的现状[J].中华肝脏病杂志，2005，13(10)：721～723.

　　[4] Maataoui A,Qian J,Vossoughi D,et a1.Transarterial chemoembolization alone and in combination with other therapies a comparative study in an animal HCC model[J].Eur Radiol，2005，15(1)：127～133.

　　[5] Chiriva-IM,Grizzi F,Jumper CA,et a1.Immunological treatment of liver tumors[J].World J Gastroenterol，2005，11(42)：6571～6576.

　　[6] Yeo W，Mok TS，Zee B.et a1.A randomized phase III study of doxorubicin versus cisplatin/interferon alpha2b/doxorubicin/fluorouracil(PIAF)combination chemotherapy for unresectable hepatocellular carcinoma[J].J Natl Cancer Inst，2005，97(20)l1532～1538.

　　[7] Yin XY， Lu MD， Liang LJ， et a1. Systemic chemo-immunotherapy for advanced-stage hepatocellular carcinoma[J].World J Gastroenterol，2005，11(16)：2526～2529.

　　[8] Glodenberg DM,Tiree M,Chun D,et a1.The effect of TFRMabADM treatment to HCC[J].Cancer，1998，72(6)：1233～1237.

　　[9] 宋 刚，干 信.甘露聚糖肽生物活性的研究进展[J].化学与生物工程，2007，24(4)：14～16.

　　[10]丁丽楠，孟祥宇，徐薇等。注射用甘露聚糖肽对肝癌患者免疫功能的影响[J].中华实用医学，2005,7(1)：20～21.